YAP- und TAZ-Proteine ​​steuern die Knochenentwicklung im Mutterleib

Ein Proteinpaar, YAP und TAZ, wurde als Leiter der Knochenentwicklung im Mutterleib identifiziert und könnte Aufschluss über genetische Krankheiten wie Osteogenesis imperfecta, allgemein bekannt als „Glasknochenkrankheit“, geben. Diese Kleintierforschung wurde heute veröffentlicht in Entwicklungszelle und unter der Leitung von Mitgliedern des McKay Orthopedic Research Laboratory der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania trägt zu einem besseren Verständnis auf dem Gebiet der Mechanobiologie bei, die untersucht, wie mechanische Kräfte die Biologie beeinflussen.

Obwohl die Mechanobiologie der Knochenentwicklung mehr als ein Jahrhundert lang erforscht wurde, sind die zellulären und molekularen Grundlagen weitgehend ein Rätsel geblieben. Hier identifizieren wir eine neue Population von Zellen, die für die Umwandlung der frühen Knorpelvorlage des Körpers in Knochen entscheidend sind, gesteuert durch die kraftaktivierten Genregulierungsproteine ​​YAP und TAZ.“

Joel Boerckel, PhD, leitender Autor der Studie, außerordentlicher Professor für orthopädische Chirurgie

Durch das Durchkämmen der Gene, die von einzelnen Zellen in sich entwickelnden Mausgliedmaßen exprimiert werden, mittels Einzelzellsequenzierung haben Boerckel und der Erstautor der Studie, der ehemalige Penn Bioengineering-Doktorand Joseph Collins, PhD, zusammen mit ihren Kollegen eine Klasse von Zellen gefunden und beschrieben Sie nannten sie „gefäßassoziierte Osteoblastenvorläufer (VOPs)“, die neben den Blutgefäßen auch in den frühen Knorpel „eindringen“. Da Osteoblasten die Zellen sind, die für die Bildung (und Fixierung) von Knochen erforderlich sind, wären diese Zellen im Wesentlichen die Großeltern der Knochen, wobei Osteoblasten die Eltern der Knochen sind.

Und was noch wichtiger ist: Ein Paar Proteine ​​namens YAP und TAZ, die empfindlich auf die natürliche Bewegung des Körpers reagieren – was in früheren Arbeiten des Teams für die frühe Knochenentwicklung und -regeneration von entscheidender Bedeutung ist –, dienen als Wegweiser für die Weitergabe der VOPs Signale, die sie aus der Mechanobiologie des Körpers gewinnen.

Die Forscher fanden heraus, dass YAP und TAZ dabei helfen, die Integration von Blutgefäßen in den Knorpel zu steuern, ein wichtiger Aspekt der Knochenentwicklung. Sie konnten diese Rolle nachweisen, indem sie zunächst YAP und TAZ genetisch aus menschlichen Zellmodellen entfernten, was offenbar die Angiogenese, den Prozess der Bildung neuer Blutgefäße, stoppt. Anschließend behandelten die Forscher diese menschlichen Zellmodelle mit einer speziellen Proteinart namens CXCL12, die YAP und TAZ wiederherstellte und die normale Angiogenese wieder in Gang setzte.

Die Studie ist das Ergebnis einer langjährigen Zusammenarbeit mit Dr. Niamh Nowlan vom University College Dublin, dessen Labor sich darauf konzentriert, wie mechanische Kräfte die Skelettentwicklung in Tiermodellen und bei menschlichen Patienten steuern.

Es ist auch angebracht, dass Boerckel, Collins und ihr Team ihre Erforschung der Knochenentwicklung als Linse nutzen, um das Verständnis der Mechanobiologie zu verbessern.

„Das Studium der Knochenentwicklung ist der Geburtsort der Mechanobiologie“, sagte Boerckel. „Zum Beispiel besagt Wolffs Gesetz der Knochenumwandlung, dass sich trabekulärer, spongiöser Knochen je nach Belastung anpasst, aber Julius Wolff widmete sich in seinem Buch von 1894 mehr der Knochenentwicklung als dem trabekulären Knochen. „

Mit den Informationen, die die Penn-Forscher aus ihrer Studie sowohl zur Knochenentwicklung als auch zur Mechanobiologie gewonnen haben, glauben sie, dass sie nun einen Teil des Wissens und hoffentlich auch der Behandlung genetischer und angeborener Erkrankungen des Bewegungsapparates liefern können. Dazu gehört die Glasknochenkrankheit, bei der der Körper Kollagen nicht richtig herstellt, was dazu führt, dass die Knochen leicht brechen können. oder Arthrogryposis – ein Zustand, bei dem sich die Gelenke aufgrund eingeschränkter fetaler Bewegung nicht richtig entwickeln.

„Wir arbeiten jetzt daran, diese Erkenntnisse zu nutzen, um gezielt auf diese Zellen und Signalwege zu zielen, entweder durch direkte mechanische oder pharmakologische Mittel, um die Zellfunktion und die ordnungsgemäße Knochenentwicklung in der Gebärmutter wiederherzustellen und so möglicherweise diese Art von Erkrankungen zu verhindern“, sagte Boerckel.

Diese Forschung wurde vom National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (R01 AR073809, R01 AR074948, P30AR069619, NSF CMMI 1548571) und dem European Research Council (336306) finanziert.