In diesem Interview spricht NewsMedical mit Chao Ma, Ph.D., einem Forschungsassistentenprofessor an der Tandon School of Engineering der New York University. Wir haben zum ersten Mal auf der SLAS 2022 mit Dr. Ma gesprochen; In diesem Gespräch soll untersucht werden, wie sich diese wichtige Forschung entwickelt hat und wohin sie führt.
Vor seiner Präsentation auf der SLAS 2024 gibt Dr. Ma Einblicke in seine innovative „Leukemia-on-a-Chip“-Technologie, deren Auswirkungen auf die CAR-T-Zelltherapie und die Zukunft der personalisierten Medizin bei der Behandlung von Leukämie.
Bitte stellen Sie sich zunächst vor und schildern Sie Ihren bisherigen Werdegang. Bitte geben Sie uns insbesondere einen Überblick über die aktuelle Forschung, die Sie auf der SLAS 2024 präsentieren.
Vielen Dank für die erneute Einladung, unsere jüngsten Fortschritte bei „Leukemia-on-a-Chip“ für die Modellierung und das Screening der CAR-T-Zelltherapie zu besprechen. Mein Name ist Chao Ma. Derzeit bin ich wissenschaftlicher Assistenzprofessor am Fachbereich Maschinenbau und Luft- und Raumfahrttechnik der Tandon School of Engineering der New York University.
Der adoptive CD19-CAR-T-Zelltransfer (Chimeric Antigen Receptor) hat sich als erfolgreiche, von der FDA zugelassene Therapie für akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie (B-ALL) erwiesen. Allerdings bleibt die hohe Rückfallrate von 30–60 % der CAR-T-Zelltherapie ein großes Problem. Die Fähigkeit, die Funktionalität von CAR-T-Zellen präklinisch zu beurteilen und die Rückfallmechanismen der CAR-T-Zell-Immuntherapie zu analysieren, wird von großer Bedeutung sein, bei aktuellen Tiermodellen jedoch eine Herausforderung darstellen.
Um die Lücke zwischen Tierversuchen und klinischer Umsetzung zu schließen, haben wir hier ein auf 3D-Mikrofluidik basierendes, organotypisches immunkompetentes „Leukemia-on-a-Chip“ etabliert, um für den Menschen relevante Ergebnisse der CAR-T-Zell-Immuntherapie vor der klinischen Verabreichung zu liefern, was ich mir vorgenommen habe wird auf der SLAS 2024 präsentieren.
Diese einzigartige präklinische Plattform ermöglicht ein neues Paradigma der klinischen Durchführung einer Studie und bietet eine präzise, zuverlässige und mehrdimensionale Bewertung der CAR-T-Zelltherapie, die problemlos auch auf die Bewertung vieler anderer Immuntherapien für verschiedene Blutkrebsarten ausgeweitet werden kann als solide Tumoren und darüber hinaus.
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Dr. Ma, können Sie seit unserem letzten Interview vor zwei Jahren die bedeutendsten Fortschritte in Ihrer Leukämie-auf-einem-Chip-Technologie hervorheben?
Ich würde sagen, die Anwendung der Leukämie-on-a-Chip-Technologie von der konventionellen Chemotherapie auf neuartige Therapeutika auszuweiten, insbesondere in der CAR-T-Zell-Immuntherapie.
Wie haben sich die Entwicklungen Ihrer Forschung in den letzten zwei Jahren auf das Verständnis der Rückfallmechanismen der CAR-T-Zell-Immuntherapie ausgewirkt?
Wir haben erkannt, dass wir unterschiedliche klinische Ergebnisse von CAR-T-Zelltherapien auf dem Chip modellieren können. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass die Mobilisierung des Immunsystems während der CAR-T-Zellaktivierung die CAR-T-Zellantwort auf dem Chip fördern kann.
Was sind im Zusammenhang mit Ihren jüngsten Erkenntnissen die aktuellen Herausforderungen bei der Modellierung von Leukämieresistenz und Rückfällen auf dem Leukämie-on-a-Chip?
Ich würde sagen, die erste Herausforderung besteht darin, eine Langzeitkultur zu realisieren, die die chronologische Untersuchung von CAR-T-Zellen ermöglicht. Zweitens wird unser System derzeit mit kommerziellen Primärzellen und Zelllinien aufgebaut. Daher benötigen wir eine Stichprobe aus einer großen Patientenkohorte, um die Heterogenität der Patienten darzustellen und die Präzision einer personalisierten Therapie zu ermöglichen.
Schließlich bleibt es eine große Herausforderung, die erworbene Therapieresistenz gegen die CAR-T-Zelltherapie auf dem Chip zu modellieren. Dies erfordert sowohl innovative technische Entwicklung als auch ein tiefgreifendes Verständnis der Pathobiologie von Leukämie und der T-Zell-Immunologie.
Können Sie neue Erkenntnisse besprechen, die Ihr Team in Bezug auf molekulare und zelluläre Veränderungen während verschiedener klinischer Ergebnisse der CAR-T-Zelltherapie gewonnen hat?
Wie wir in Frage 3 besprochen haben, haben unsere Studien unterschiedliche klinische Ergebnisse von CAR-T-Zelltherapien auf dem Chip modelliert. Eine Anwendung, die wir auf dem Chip erkannt haben, besteht darin, dass die Integration von IL-18 in das CAR-Design die Funktion von CAR-T-Zellen verbessern kann, was das Ergebnis von Patienten verbessern kann, deren aktuelle CAR-T-Zellprodukte Unterfunktionen aufweisen.
Darüber hinaus kann die Mobilisierung des Immunsystems während der CAR-T-Zellaktivierung die CAR-T-Zellantwort auf dem Chip fördern.
Wie hat sich der biotechnologisch hergestellte Leukämie-Chip im Hinblick auf seine Fähigkeit entwickelt, andere Immuntherapien für verschiedene Blutkrebsarten und solide Tumoren zu modellieren und zu bewerten?
Wir wenden diese Technologie an, um die CAR-T-Zelltherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) im Labor und andere CAR-T-Zelltherapiestudien bei soliden Tumoren wie dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas zu analysieren. Wir hoffen, unsere Fortschritte bald mit der SLAS-Community teilen zu können, also halten Sie die Augen offen.
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Wie hat die Integration von Technologien wie der Einzelzell-mRNA-Sequenzierung seit unserem letzten Gespräch die Leistungsfähigkeit und Präzision Ihres Leukämie-auf-einem-Chip-Systems verbessert?
Ja auf jeden Fall. Wir konnten scRNA-seq anwenden, um die zellulären Ähnlichkeiten unserer biotechnologisch hergestellten Knochenmarknische mit ihrem In-vivo-Gegenstück zu validieren. Darüber hinaus konnten wir die molekularen Veränderungen der Aktivierung von CAR-T-Zellen und denen von Nischenzellen kartieren.
Was waren im Rückblick auf die letzten zwei Jahre die unerwartetsten oder überraschendsten Ergebnisse Ihrer Forschung mit dem Leukämie-on-a-Chip?
Wir haben herausgefunden, dass die Einbeziehung des Gefäßnetzwerks und der Immunumgebung in das Leukämie-on-Chip-System den Aufbau eines zuverlässigen In-vitro-Systems ermöglicht, das eine systematische Prüfung der CAR-T-Zelltherapie ermöglichen kann, die von der T-Zell-Extravasation über die Erkennung von Leukämie bis hin zur Erkennung von Leukämie reicht. Immunaktivierung, Zytotoxizität und Abtötung bis hin zu wechselseitigen Wechselwirkungen mit der Mikroumgebung des Knochenmarks.
Wie stellen Sie sich die Rolle von Lab-on-a-Chip- und Organ-on-a-Chip-Systemen in der Zukunft der personalisierten Medizin vor, insbesondere im Kontext der Immuntherapie?
Patienten können sich jeweils nur einer Behandlungsart unterziehen. Angenommen, wir können Patientenproben in unsere Plattform integrieren, um patientenspezifische Organchip-Modelle zu entwickeln. In diesem Fall können wir mehrere Behandlungen parallel untersuchen, um die optimale Immuntherapie für bestimmte Patienten zu ermitteln.
Wir arbeiten mit Klinikern zusammen, um diese Technik anhand von Patientenproben aus klinischen Studien zu testen. Wir hoffen, patientenspezifische In-vitro-Systeme bereitzustellen, die das sogenannte „Clinical-Trial-on-a-Chip“-Konzept realisieren.
Abschließend: Wie wird Ihre Arbeit Ihrer Meinung nach zu den Bemühungen der breiteren wissenschaftlichen und medizinischen Gemeinschaft bei der Bekämpfung von Leukämie und der Verbesserung der Patientenergebnisse beitragen?
Wir glauben, dass unser Forschungsfortschritt nicht nur die technische Lücke bei der Modellierung menschlicher Krankheiten und beim Therapiescreening mit biotechnologischen Werkzeugen für organotypische In-vitro-Gewebemodelle schließen wird, sondern auch die Wissenslücke durch ein tieferes Verständnis der Resistenz und Rückfallmechanismen der CAR-T-Zelltherapie schließen wird.
Wo finden Leser weitere Informationen?
Über Chao Ma, Ph.D.
Chao Ma, Ph.D. ist derzeit wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Tandon School of Engineering der New York University. Seine aktuellen Forschungen konzentrieren sich hauptsächlich auf die Entwicklung einer Leukämie-on-a-Chip-Plattform, um die Resistenz gegen Chemotherapie und CAR-T-Zell-Immuntherapie zu verstehen. Dr. Ma erhielt 2013 seinen BS in Biotechnologie und seinen Ph.D. in Tierbiotechnologie (Zelltechnik) im Jahr 2017, beide von der Northwest A&F University.
Während dieser Zeit entwickelte er mikrotechnische Strategien zum Aufbau von Lebergewebe in vitro zur Analyse der stoffwechselbedingten Arzneimitteltoxizität und zum Bottom-up-Tissue-Engineering der Leber. Dr. Ma wurde national und international ausgezeichnet, beispielsweise mit dem National Scholarship for Encouragement Award des College of Innovation and Experiment, NWAFU (2021), dem National Scholarship for Graduate Students Award des Bildungsministeriums, China (2016), und dem Outstanding Graduates Award von College of Veterinary Medicine, NWAFU (2017), Irvington Postdoctoral Fellowship Award des Cancer Research Institute (2021), DMM Conference Travel Grant Award der Company of Biologists (2021), Post-Doctoral Researcher Travel Award des BMES-CMBE (2022), sowie Tony B. Academic Award von SLAS (2022).
Dr. Ma hat sich zu einem Experten auf dem Gebiet der mikrofluidischen Organ-on-a-Chip entwickelt und Einladungen erhalten, seine Ergebnisse auf lokalen, nationalen und internationalen Konferenzen (WPC, BMES, ASME, CMBE und SLAS) vorzustellen. Dr. Ma ist außerdem Miterfinder von zwei Patenten, die technische Methoden zur Gewebe- und Tumormodellierung für fortgeschrittene Therapien betreffen, und Autor zahlreicher von Experten begutachteter Veröffentlichungen.
Die übergeordneten Forschungsziele von Dr. Ma bestehen darin, einen multidisziplinären Ansatz zu entwickeln und zu nutzen, der Ingenieurwesen mit Biologie und Medizin für Tissue Engineering, Krankheitsmodellierung und Therapie-Screening kombiniert und darauf abzielt, die menschliche Gesundheit und das Wohlbefinden positiv zu beeinflussen.
