Laut einer neuen Studie können Patienten, bei denen bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) immunbedingte unerwünschte Ereignisse auftreten, länger leben als Patienten ohne diese Komplikationen.
In einer retrospektiven Kohortenstudie, an der mehr als 800 Patienten mit NSCLC teilnahmen, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, lebten Patienten mit immunbedingten unerwünschten Ereignissen im Mittel 14 Monate länger als Patienten ohne immunbedingte unerwünschte Ereignisse.
„Dies ist der größte aktuelle klinische Datensatz von Patienten mit Lungenkrebs, denen im Hinblick auf diese Frage eine Immuntherapie verabreicht wurde“, sagte Studienautor Vishal Navani, MBBS, medizinischer Onkologe am Alberta Health Services und Assistenzprofessor an der University of Calgary Medizinische Nachrichten von Medscape.
Die Studie wurde am 18. Januar veröffentlicht JAMA-Netzwerk geöffnet.
„Überfülltes Immunsystem“
Die Immuntherapie hat sich zu einer vielversprechenden Behandlung von Lungenkrebs entwickelt, der die häufigste krebsbedingte Todesursache ist. Doch oft verursacht die Therapie toxische Wirkungen wie Pneumonitis, Dermatitis, Kolitis und Thyreoiditis. Untersuchungen haben nun gezeigt, dass diese immunbedingten unerwünschten Ereignisse mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden sein können.
Forscher haben zuvor ähnliche Studien zu immunbedingten unerwünschten Ereignissen bei anderen Krebsarten durchgeführt, die mit Immuntherapie behandelt wurden, einschließlich Melanomen. Bei diesen Krebsarten lebten Patienten mit einer gewissen Immuntoxizität auch länger. „Wir erhalten mehr Daten, die diese Hypothese stützen, dass, wenn man jünger und fitter ist, eine geringere Krankheitslast hat und normale Blutwerte aufweist, die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass man immunologische Nebenwirkungen bekommt, weil man ein starkes Immunsystem hat. Das stimmt.“ „Wenn es durch eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie aktiviert wird, ist es wahrscheinlicher, dass es zu neuen Toxizitäten führt“, sagte Navani. „Für die Mehrheit der Patienten ist das eigentlich eine gute Sache, solange die Toxizität nicht sehr schwerwiegend ist.“
Der Zusammenhang könnte beispielsweise auf eine erhöhte T-Zell-Aktivität zurückzuführen sein, die sowohl Tumorzellen als auch gesundes Gewebe betrifft, eine Anhäufung von Autoantikörpern des Wirts oder erhöhte entzündliche Zytokine, schrieben die Forscher. Der Mechanismus ist jedoch noch unklar und steht nicht im Mittelpunkt der Beobachtungsstudie.
Nebenwirkungen von „Goldlöckchen“.
Die Forscher führten in Alberta eine retrospektive Kohortenstudie mit Patienten mit NSCLC durch, die zwischen dem 1. März 2014 und dem 30. November 2021 mindestens drei Monate lang Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhielten. Die Daten wurden aus der Alberta Immunotherapy Database, einer multizentrischen Kohorte der Provinz, extrahiert.
Die Forscher kategorisierten die Kohorte danach, ob bei ihnen ein klinisch bedeutsames unerwünschtes Ereignis aufgetreten war, das als ein Ereignis definiert wurde, das den Arzt dazu veranlasste, die Behandlung zu verschieben oder abzubrechen, oder das Kortikosteroide zur Behandlung erforderte. Die Forscher schlossen auch Patienten mit Toxizität 5. Grades aus, der schwersten Klasse, die auf einen Tod im Zusammenhang mit der Komplikation hinweist.
Die Forscher entschieden sich dafür, Patienten mit schlechter Prognose, nämlich einer Überlebenszeit von weniger als 3 Monaten, nicht einzubeziehen. Typischerweise verursachen Immun-Checkpoint-Inhibitoren bis zu drei Monate nach Beginn der Behandlung keine immunvermittelten unerwünschten Ereignisse. Somit wurde durch den Ausschluss dieser Patienten der „Immortal Time Bias“ gemildert, der auftritt, wenn einige Teilnehmer einer Kohorte während eines Teils des Studienzeitraums ein bestimmtes Ergebnis, wie z. B. Toxizität, nicht erleben können, wodurch der Zusammenhang verzerrt wird.
Die Studienpopulation umfasste 803 Teilnehmer. Patienten mit immunbedingten unerwünschten Ereignissen lebten im Mittel noch 23,7 Monate nach Beginn der Behandlung, verglichen mit 9,8 Monaten bei Patienten ohne immunbedingte unerwünschte Ereignisse.
„Es ist ein bisschen wie Goldlöckchen“, sagte Navani. Das Auftreten einiger immunbedingter Nebenwirkungen ist mit einem verbesserten Überleben verbunden, aber zu viel Toxizität ist lebensbedrohlich. Obwohl also Patienten mit Toxizität Grad 1 und 2 länger lebten als diejenigen ohne Nebenwirkungen, war dies bei Patienten mit schwerer Toxizität nicht der Fall.
Definieren unerwünschter Ereignisse
Kommentieren der Studie für Medizinische Nachrichten von MedscapePierre-Olivier Gaudreau, MD, PhD, medizinischer Onkologe und Hämatologe an der Queen's University in Ontario, sagte, dass dies eine wichtige Bestätigung früherer Daten mit einer großen Kohorte sei. Gaudreau war an der Studie nicht beteiligt.
Physiologisch seien die Studienergebnisse sinnvoll, sagte Gaudreau. „Die Immuntherapie zielt nicht wirklich auf die Krebszellen selbst ab. Es handelt sich eher um eine indirekte Wirkung.“ Die Therapie werde „die Antitumorreaktion reaktivieren, die die Immunzellen zuvor hatten, aber sie könnte auch zusätzliche proinflammatorische Symptome auslösen, die zu diesen Nebenwirkungen führen“, sagte er.
Die Studie zeigt jedoch keine Kausalität. „In einer retrospektiven Studie wie dieser gibt es keine Möglichkeit, dieses Henne-gegen-Ei-Dilemma zu entwirren. Man wird diese Assoziation bekommen, aber man wird nie in der Lage sein, herauszufinden, was zuerst kommt“, sagte Gaudreau .
Er fügte hinzu, dass bei immunbedingten unerwünschten Ereignissen „die Definition dessen, was Sie studieren, wichtig ist“. Die Entscheidung der Forscher, Patienten mit einer Überlebenszeit von weniger als drei Monaten auszuschließen, behebt beispielsweise einen wichtigen Störfaktor, kann aber auch dazu führen, dass Daten von Patienten weggelassen werden, die zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung Nebenwirkungen hatten, sagte Gaudreau. „Wenn Sie Patienten mit der schlechtesten Prognose nicht einbeziehen, beseitigen Sie den ewigen Zeitfehler. Aber wenn Sie diese Wahl treffen, schaffen Sie auch andere Einschränkungen.“
Gaudreau würde sich mehr präklinische Studien wünschen, um mögliche Mechanismen für den Zusammenhang zu ermitteln. Navani hofft auf eine größere, internationale Zusammenarbeit, um die Generalisierbarkeit der in Alberta ansässigen Studie zu verbessern.
Über die Finanzierung der Studie wurde nicht berichtet. Navani berichtete, dass er außerhalb der eingereichten Arbeit persönliche Honorare von Pfizer, AstraZeneca, Ipsen, Janssen Pharmaceuticals und Novotech sowie nichtfinanzielle Unterstützung von Sanofi und EMD Serono erhalten habe. Gaudreau meldete keine relevanten finanziellen Beziehungen.
Gwendolyn Rak ist Gesundheitsreporterin für Medscape mit Sitz in Brooklyn, New York.
