Ein neues Diagnosetool kann verschiedene rheumatologische Erkrankungen wirksam unterscheiden und könnte möglicherweise bei der Diagnose früher entzündlicher Arthritis hilfreich sein.
Der Algorithmus – Genetic Probability Tool (G-PROB) genannt – verwendet genetische Informationen, um die Wahrscheinlichkeit bestimmter Krankheiten zu berechnen.
„In einem so frühen Krankheitsstadium ist es nicht immer einfach, das endgültige Ergebnis in Bezug auf die endgültige Diagnose zu bestimmen“, sagte John Bowes, PhD, Dozent in der Abteilung für Muskel-Skelett- und Dermatologiewissenschaften an der Universität Manchester in Großbritannien. Er war leitender Autor der neuesten Studie zu G-PROB. „Wir hoffen hier, dass die Genetik helfen kann.“ [clinicians] Wir werden den Entscheidungsprozess unterstützen und hoffentlich die korrekte Diagnose beschleunigen und die Patienten so früh wie möglich zur richtigen Behandlung bringen.“
Erstellen des Algorithmus
G-PROB wurde zunächst von einer internationalen Gruppe von Wissenschaftlern mit dem Ziel entwickelt, mithilfe genetischer Risikoscores die Wahrscheinlichkeiten häufiger Diagnosen für Patienten mit frühen Anzeichen von Arthritis wie Synovitis und Gelenkschwellungen vorherzusagen. Nach Angaben der Studienautoren werden bei etwa 80 % dieser Patiententypen schließlich die folgenden Erkrankungen diagnostiziert: Rheumatoide Arthritis (RA), systemischer Lupus erythematodes (SLE), Psoriasis-Arthritis (PsA), Spondylitis ankylosans (AS) und Gicht.
Der Algorithmus kombiniert vorhandenes Wissen über Einzelnukleotid-Polymorphismen aus früheren Genomstudien, um genetische Risikoscores – auch polygener Risikoscore (PRS) genannt – für mehrere Krankheiten zu erstellen. Anhand dieser Scores berechnet das Programm dann die Wahrscheinlichkeiten für bestimmte Diagnosen für einen Patienten, basierend auf der Annahme, dass mindestens eine Krankheit vorlag.
In dieser ersten Studie trainierten die Forscher das Tool anhand simulierter Daten und testeten es dann an drei Patientenkohorten mit insgesamt etwa 1700 Personen aus der Datenbank „Electronic Medical Records and Genomics“ und der Mass General Brigham Biobank. In der ersten Studie identifizierte G-PROB bei 45 % der Patienten eine wahrscheinliche Diagnose mit einem positiven Vorhersagewert (PPV) von 64 %. Durch die Hinzufügung dieser genetischen Scores zu den klinischen Daten verbesserte sich die diagnostische Genauigkeit von 39 % auf 51 %.
Validierung von G-PROB
Aber Daten aus diesen Biobanken seien möglicherweise nicht unbedingt repräsentativ für frühe Arthritis bei Patienten, die in ambulanten Kliniken behandelt werden, bemerkte Bowes. In dieser neuen Studie, veröffentlicht am 27. November 2023, in Arthritis und Rheumatologie, versuchten die Forscher, die Ergebnisse der ursprünglichen Studie anhand von Daten aus dem Norfolk Arthritis Register, einer gemeinschaftsbasierten Langzeitbeobachtungsstudie zu entzündlicher Polyarthritis, unabhängig zu validieren. Das Team wandte G-PROB in dieser Kohorte an und verglich dann die Wahrscheinlichkeiten des Tools für häufige rheumatische Erkrankungen mit der endgültigen Diagnose des Arztes.
Die Studie umfasste letztendlich 1047 Personen mit früher entzündlicher Arthritis mit Genotypdaten. In der Kohorte wurde bei mehr als 70 % (756 Personen) RA diagnostiziert. Von den übrigen Patienten hatten 104 PsA, 18 SLE, 16 AS und 12 Gicht. Das Forschungsteam fügte dem Algorithmus außerdem die Kategorie „Andere Krankheiten“ hinzu. Insgesamt 141 Patienten fielen in diese Kategorie und bei ihnen wurden Krankheiten wie chronisches Schmerzsyndrom (52 Personen), Polymyalgia rheumatica (29 Personen) und Sjögren-Syndrom (9 Personen) diagnostiziert.
G-PROB konnte Diagnosen am besten ausschließen: Wahrscheinlichkeiten unter 5 % für eine einzelne Krankheit entsprachen einem negativen Vorhersagewert (NPV) von 96 %. Wenn die Wahrscheinlichkeiten für zwei Krankheiten beide < 5 % waren, betrug der Kapitalwert 94 %.
Für Patienten mit einer Einzelwahrscheinlichkeit über 50 % hatte das Tool einen PPV von 70,3 %. Bei 55,7 % aller Patienten wurde die Erkrankung mit der höchsten Wahrscheinlichkeit zur endgültigen Diagnose gestellt.
Im Allgemeinen seien PRSs sowie Tests mit Biomarkern besser darin, Diagnosen auszuschließen, als sie zu bestätigen, bemerkte Matthew Brown, MBBS, MD, Professor für Medizin am King's College London, der nicht an der Forschung beteiligt war. Wenn die Krankheitsprävalenz niedrig sei, könne ein Test zur Diagnose dieser Krankheit eine Diagnose besser ausschließen als bestätigen, erklärte er.
Er wies jedoch darauf hin, dass der PPV von G-PROB möglicherweise eine bessere Leistung erbracht hätte, wenn die Forscher zunächst etablierte PRS-Scores zur Bildung des Algorithmus verwendet hätten, anstatt diese genetischen Scores unabhängig unter Verwendung interner Datensätze zu entwickeln.
Kann G-PROB die Diagnose verbessern?
Der wichtigste Beitrag der neuen Studie bestehe darin, dass sie die Ergebnisse einer früheren Studie unabhängig validierte, bemerkte Dr. Katherine Liao, Rheumatologin am Brigham and Women's Hospital in Boston, Massachusetts. Sie war Mitautorin eines begleitenden Leitartikels zur neuesten Studie und Mitautorin des ursprünglichen G-PROB-Artikels.
Diese neue Studie warf auch eine wichtige Frage zu G-PROB auf, die noch getestet werden muss: Wird dieses Tool Ärzten dabei helfen, in der Praxis effizientere und genauere Diagnosen zu stellen?
Bowes und Liao waren sich einig, dass ein prospektiver Prozess notwendig sei, um mit der Beantwortung dieser Frage beginnen zu können. Beispielsweise hätte eine Ärztegruppe Zugriff auf G-PROB-Daten, eine andere nicht, und „sehen Sie, ob das hilft.“ [the first group] „Wir können die Diagnose schneller oder genauer machen“, sagte Liao.
Bowes wollte außerdem untersuchen, ob die Kombination von G-PROB mit anderen klinischen Daten die diagnostische Leistung verbessern würde.
„Genetik ist nicht die ganze Geschichte“, sagte er. Bowes betrachtete die Genetik als ein zusätzliches, ergänzendes Werkzeug im Werkzeugkasten eines Klinikers.
Zukünftige Studien seien erforderlich, um den klinischen Nutzen genetischer Informationen in Verbindung mit aktuellen Diagnosepraktiken wie Bildgebung, körperlichen Untersuchungen und Laborergebnissen zu verstehen, argumentierten Liao und ihre Mitautoren der Redaktion.
„Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde der klinische Nutzen polygener Risikoscores beispielsweise durch ihre Fähigkeit definiert, die Risikostratifizierung über das hinaus zu verbessern, was bereits mit häufigeren Risikofaktoren und Messgrößen wie Cholesterinspiegel, Raucherstatus und Koronarkalziumscores erreicht wird.“ “ Liao und ihre Co-Autoren schrieben. „In ähnlicher Weise würde ein polygener Risikoscore für Brustkrebs nicht allein zur Risikovorhersage klinisch implementiert, sondern eher als ein Risikofaktor unter anderen, wie etwa hormonelle und reproduktive Faktoren und frühere Mammographiedaten.“
Zukunft der Genetik in der Rheumatologie
Eine zusätzliche Hürde für den Einsatz von Tools wie G-PROB bestand darin, dass ein Patient einer DNA-Sequenzierung unterzogen worden sein musste und diese Daten den Ärzten zur Verfügung stehen mussten. Noch vor einem Jahrzehnt schien es unrealistisch, diese Art von Tests in die tägliche Praxis zu integrieren, bemerkte Liao, aber der technologische Fortschritt mache die genetische Sequenzierung weiterhin für die Öffentlichkeit zugänglicher.
Im Vereinigten Königreich gebe es bereits Bestrebungen, die Genetik in die Gesundheitsversorgung einzubeziehen, darunter Studien zu PRS und Herzerkrankungen, bemerkte Bowes, sowie groß angelegte Studien wie Our Future Health.
„Da diese bevölkerungsbasierten Studien immer mehr zunehmen, sollte hoffentlich ein großer Teil der Einzelpersonen Zugang zu dieser Art von Daten haben“, sagte er.
Brown fügte hinzu, dass Gentests bereits zur Erstellung rheumatologischer Diagnosen eingesetzt werden.
„[HLA] Der B-27-Test beispielsweise ist ein äußerst häufig verwendeter Test zur Unterstützung der Diagnose einer Spondylitis ankylosans. Unterscheidet sich der Wechsel zu einem PRS so sehr von einem reinen HLA-Test? Ich glaube nicht, dass das so ist“, sagte er.
Zwar müssten Kliniker systematisch geschult werden, um zu verstehen, wie PRSs in der täglichen Praxis berechnet und verwendet werden, doch Brown glaubte nicht, dass diese Anpassung allzu schwierig sein würde.
„Es gibt eine Menge Exzeptionalismus in Bezug auf die Genetik, was eigentlich unangemessen ist“, sagte er. „Das ist eigentlich nur ein quantitativer Wert, der für die Menschen leicht zu interpretieren sein sollte.“
Bowes und Brown berichteten über keine relevanten finanziellen Beziehungen. Liao arbeitete als Berater für UCB.
