Studie zeigt, wie niedrige Cadmiumdosen schädlichen Stress in Lungenepithelzellen hervorrufen

Die Exposition gegenüber Zigarettenrauch ist mit der Entwicklung und dem Schweregrad einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) verbunden, die weltweit die dritthäufigste Todesursache ist.

Zigarettenrauch enthält pro Zigarette 2 bis 3 Mikrogramm Cadmium, ein hochgiftiges Metall und Umweltschadstoff. Beim Verbrennen von Tabak wird Cadmiumoxid freigesetzt, das an Mikropartikel im Rauch adsorbiert werden kann, die tief in die Lunge gelangen. Darüber hinaus ist der Körper nicht in der Lage, Cadmium, das sich bei langjährigen Rauchern ansammelt, auszuscheiden.

In einem Wissenschaftliche Berichte In einer Studie der University of Alabama in Birmingham zeigen Forscher, wie eine niedrige Cadmiumdosis schädlichen Stress in Lungenepithelzellen hervorruft, und ihre Ergebnisse zeigen potenzielle therapeutische Angriffspunkte auf, die bei Cadmiumexposition und daraus resultierenden Lungenschäden untersucht werden müssen.

Die von Veena Antony, MD, einer Professorin an der medizinischen Fakultät der UAB, geleitete Forschung konzentriert sich auf microRNA-381 und die Expression eines Chloridkanal-Gens namens ANO1 in Lungengewebeproben und Atemwegsepithelzellen. ANO1 hilft bei der Schleimbildung in den Atemwegen; Eine Überproduktion von Schleim bei chronischen Lungenerkrankungen kann jedoch zu einer Verdickung der Atemwege und einer Schleimblockade führen, was die Schwere der Erkrankung erhöht. Daher kann eine Überexpression von ANO1 die COPD verschlimmern.

Die UAB-Forscher verglichen Lungengewebeproben von neun „nie“-Rauchern, die in der Vergangenheit keine Zigaretten geraucht hatten, mit Lungengewebeproben von 13 „immer“-Rauchern mit COPD, die in der Vergangenheit zwischen 15 und 25 Packungsjahre pro Person geraucht hatten . Unter einem Packungsjahr versteht man im Allgemeinen das Rauchen einer Packung Zigaretten pro Tag über einen Zeitraum von einem Jahr. Die Forscher fanden heraus, dass „immer“ Raucher im Gegensatz zu „nie“ Rauchern eine hochregulierte ANO1-Expression in Atemwegsepithelzellen aufwiesen.

In ähnlicher Weise zeigten Atemwegsepithelzellen in einer bronchoalveolären Spülflüssigkeit von einem Nicht-COPD-Patienten und einem Raucher mit COPD eine stärkere ANO1-Expression in den Zellen des COPD-Patienten.

Als nächstes testeten die Forscher die direkte Wirkung sehr geringer Cadmiumdosen auf normale menschliche Atemwegsepithelzellen. Diese Zellen wurden an einer Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche gezüchtet, die eine normale Differenzierung der Atemwegszellen ermöglicht. Eine zweiwöchige Exposition gegenüber 0,5 oder 1,0 Mikromolar Cadmiumchlorid in der Flüssigkeitsschicht erhöhte die Expression von ANO1 um das 12- bis 14-fache.

MicroRNAs haben die Fähigkeit, die Expression eines Gens durch direkte Interaktion mit der mRNA-Sequenz dieses Gens herunterzuregulieren. Mithilfe einer Computersoftwareanalyse identifizierte das UAB-Team microRNA-381 als die microRNA mit der größten Interaktion mit ANO1-mRNAs, was darauf hindeutet, dass microRNA-381 ein negativer Regulator von ANO1 ist. Es ist bekannt, dass einige Schwermetalle microRNAs negativ regulieren.

Antony und Kollegen verwendeten einen synthetischen Inhibitor für microRNA-381, um die Expression von microRNA-381 in primären menschlichen Atemwegsepithelzellen von Patienten mit COPD zu hemmen, und stellten fest, dass die ANO1-Expression deutlich erhöht war. Im Gegensatz dazu ist das Hinzufügen eines microRNA-381-Mimetikums; eine synthetische RNA, die wie microRNA-381 wirkt, um das Ausmaß der negativen Regulierung zu erhöhen –; zu diesen Zellen verminderte die ANO1-Expression. Diese Ergebnisse bestärkten die Annahme der UAB-Forscher, dass Cadmium die microRNA-381-Expression negativ reguliert und so die ANO1-Expression in Atemwegsepithelzellen hochreguliert.

Schließlich fanden die Forscher heraus, dass der microRNA-381-Inhibitor ANO1 immer noch hochregulierte und das Mimetikum ANO1 immer noch herunterregulierte, selbst wenn primäre menschliche Atemwegsepithelzellen von COPD-Patienten auch 1 Mikromolar Cadmiumchlorid ausgesetzt wurden.

Unsere Beobachtungen aus Experimenten mit niedrig dosierter Cadmium-Exposition von Epithelzellen legen nahe, dass ANO1 ein direktes Ziel für miR-381 ist, das bei niedrig dosierter Cadmium-Exposition herunterreguliert wird. Daher kann die durch Zigaretten hervorgerufene Cadmium-Toxizität die Mechanismen der zellulären Homöostase bei sehr geringen Konzentrationen verändern, und die Cadmium-Exposition bei einer Person mit einer bestehenden Lungenerkrankung kann einen zusätzlichen oder nachteiligen Effekt mit erhöhter Anfälligkeit für Infektionen und Umweltallergene haben.

Diese Wechselwirkung von Cadmium, microRNA-381 und ANO1 legt nahe, dass microRNAs als potenzielle therapeutische Ziele fungieren könnten, die bei Cadmium-Exposition und nachfolgender Lungenschädigung weiter erforscht werden müssen.“

Veena Antony, MD, Professorin, UAB-Abteilung für Medizin

An der UAB hat Antony die Stiftungsprofessur für Umweltmedizin inne, leitet das Superfund Research Center und ist Mitglied der Abteilung für Lungen-, Allergie- und Intensivmedizin.

Co-Autoren mit Antony in der Studie „Low dosierte Cadmiumexposition reguliert miR-381–ANO1-Interaktion in Atemwegsepithelzellen“ sind Pooja Singh, Fu Jun Li, Kevin Dsouza, Crystal T. Stephens, Huaxiu Zheng und Mark T. Dransfield , UAB Department of Medicine, Abteilung für Lungen-, Allergie- und Intensivmedizin; und Abhishek Kumar, UAB Superfund Center Advisory Board, Gainesville, Florida.

Die Unterstützung erfolgte durch den Zuschuss ES027723 des National Institute of Environmental Health Sciences.