Studie kartiert das Gennetzwerk, das den komplexen Prozess der IgG-Glykosylierung im Alter steuert

Eine neue Forschungsarbeit wurde veröffentlicht in Altern (von MEDLINE/PubMed als „Aging (Albany NY)“ und „Aging-US“ von Web of Science aufgeführt) Band 15, Ausgabe 24, mit dem Titel „Kartierung des Gennetzwerks, das die Glykanuhr des Alterns reguliert.“

Glykane sind ein wesentlicher Strukturbestandteil von Immunglobulin G (IgG), der dessen Struktur und Funktion moduliert. Die regulatorischen Mechanismen hinter dieser komplexen posttranslationalen Modifikation sind jedoch nicht genau bekannt. Frühere genomweite Assoziationsstudien (GWAS) identifizierten 29 Genomregionen, die an der Regulierung der IgG-Glykosylierung beteiligt sind, aber nur wenige wurden funktionell validiert. Eines der wichtigsten funktionellen Merkmale der IgG-Glykosylierung ist die Zugabe von Galaktose (Galaktosylierung), eine Eigenschaft, die nachweislich mit dem Altern zusammenhängt.

In dieser neuen Studie haben Forscher Azra Frkatović-Hodžić, Anika Mijakovac, Karlo Miškec, Arina Nostaeva, Sodbo Z. Sharapov, Arianna Landini, Toomas Haller, Erik van den Akker, Sapna Sharma, Rafael RC Cuadrat, Massimo Mangino, Yong Li, Toma Keser, Najda Rudman, Tamara Štambuk, Maja Pučić-Baković, Irena Trbojević-Akmačić, Ivan Gudelj, Jerko Štambuk, Tea Pribić, Barbara Radovani, Petra Tominac, Krista Fischer, Marian Beekman, Manfred Wuhrer, Christian Gieger, Matthias B. Schulze, Clemens Wittenbecher, Ozren Polasek, Caroline Hayward, James F. Wilson, Tim D. Spector, Anna Köttgen, Frano Vučković, Yurii S. Aulchenko, Aleksandar Vojta, Jasminka Krištić, Lucija Klarić, Vlatka Zoldoš, Und Gordan Lauc vom Genos Glycoscience Research Laboratory, Universität Zagreb, Staatliche Universität Nowosibirsk, Staatliche Lomonossow-Universität Moskau, Universität Edinburgh, Universität Tartu, Medizinisches Zentrum der Universität Leiden, Technische Universität Delft, Helmholtz Zentrum München, Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), King's College London, Guy's and St Thomas' Foundation Trust, Universität Freiburg, Universität Rijeka, Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke, Universität Potsdam, Harvard TH Chan School of Public Health, Chalmers University of Technology, University of Split School of Medicine, Algebra University College, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health und Institute of Cytology and Genetics SB RAS führten eine GWAS der IgG-Galaktosylierung durch (N=13.705) und identifizierten 16 signifikant assoziierte Loci, was darauf hindeutet, dass die IgG-Galaktosylierung durch ein komplexes Netzwerk reguliert wird von Genen, die über das Enzym Galactosyltransferase hinausgehen, das Galactose zu IgG-Glykanen hinzufügt.

„Hier führten wir eine GWAS der IgG-Galaktosylierungsphänotypen in einer Studie durch, die die Stichprobengröße (N=13.705) im Vergleich zu früheren GWAS der IgG-N-Glykome fast verdoppelt.“ [33] und konzentrierte sich auf die Gene mit in silico Hinweise auf eine Beteiligung am IgG-Galaktosylierungsprozess.“

Durch die Genpriorisierung wurden 37 Kandidatengene identifiziert. Mithilfe eines kürzlich entwickelten CRISPR/dCas9-Systems manipulierten die Forscher die Genexpression von Kandidatengenen im in vitro IgG-Expressionssystem. Die Hochregulierung der drei Gene EEF1A1, MANBA und TNFRSF13B veränderte die Zusammensetzung des IgG-Glykoms, was bestätigte, dass diese drei Gene dabei an der IgG-Galaktosylierung beteiligt sind in vitro Ausdruckssystem.

„Zur vollständigen Aufklärung sind weitere Untersuchungen erforderlich [the] funktionellen Mechanismus hinter ihrer Rolle beim Altern zu entschlüsseln und das vollständige Netzwerk von Geninteraktionen aufzudecken, die den komplexen Prozess der IgG-Glykosylierung regulieren.“