Eine von der UC San Francisco durchgeführte Studie hat zum ersten Mal genetische Varianten identifiziert, die vorhersagen, ob Patienten auf die Behandlung einer Frühgeburt ansprechen werden, einer Erkrankung, die eines von zehn in den Vereinigten Staaten geborenen Säuglingen betrifft.
Die Ergebnisse sind von entscheidender Bedeutung, da in den USA keine Medikamente zur Behandlung von Frühgeburten verfügbar sind. Letztes Jahr hat die Food and Drug Administration (FDA) die einzige zugelassene Therapie zur Vorbeugung dieser Erkrankung, eine synthetische Form von Progesteron, die unter dem Markennamen Makena verkauft wird, wegen Unwirksamkeit vom Markt genommen.
Die neue Forschung ergab, dass schwangere Personen mit einem hohen Maß an Mutationen in bestimmten Genen – insbesondere solchen, die mit unwillkürlicher Muskelkontraktion verbunden sind – weniger wahrscheinlich auf die Behandlung ansprachen. Das Screening auf die Mutationen könnte es Ärzten ermöglichen, das Medikament gezielt auf diejenigen auszurichten, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, schlagen die Autoren vor.
Diese Studie fordert einen präzisen Rahmen für die zukünftige Arzneimittelentwicklung. Zusätzlich zum Verständnis der Arzneimittelwirkungen auf der Grundlage des Bevölkerungsdurchschnitts müssen wir auch die Arzneimittelreaktion jedes einzelnen Patienten berücksichtigen und fragen, warum einige darauf reagieren und andere nicht.
Jingjing Li, PhD, leitender Autor der Studie, außerordentlicher Professor an der Abteilung für Neurologie der UCSF und am Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research
Die Studie, die in Zusammenarbeit mit der Stanford University durchgeführt wurde, erscheint am 19. Januar 2024 in der Zeitschrift Wissenschaftliche Fortschritte.
Neue Gene im Zusammenhang mit Frühgeburten
Frühgeburten oder lebend geborene Babys vor der 37. Schwangerschaftswoche sind die Hauptursache für Kindersterblichkeit und betreffen jedes Jahr weltweit etwa 15 Millionen Schwangerschaften. Eine Frühgeburt führt auch zu einer Reihe langfristiger gesundheitlicher Folgen, darunter Atemprobleme, neurologische Beeinträchtigungen wie Zerebralparese, Entwicklungsstörungen, Seh- und Hörstörungen, Herzerkrankungen und andere chronische Krankheiten.
Zur Durchführung der Studie entwickelten die Forscher ein maschinelles Lernsystem zur Analyse der Genome von 43.568 Patienten mit spontanen Frühgeburten. Der Ansatz deckte Gene auf, von denen bisher kein Zusammenhang mit Frühgeburten bekannt war.
Anschließend untersuchten sie Mutationen in den Genen bei denjenigen, die die Progesteron-Behandlung Makena erhalten hatten. Die FDA hatte das Medikament 2011 nach einer einzigen klinischen Studie zugelassen, es jedoch im vergangenen Frühjahr vom Markt genommen, nachdem sie zu dem Schluss gekommen war, dass das Medikament nicht wirkte.
Die Entscheidung führte dazu, dass Ärzte kein zugelassenes Medikament gegen Frühgeburten hatten, und frustrierte diejenigen, die es bei einer Untergruppe ihrer Patienten für wirksam befunden hatten. Dies warf die Frage auf: Könnte es einen genetischen Grund dafür geben, dass die Progesterontherapie bei einigen funktionierte, bei anderen jedoch nicht?
Die Forscher fanden heraus, dass die Patienten in der Gruppe mit geringen Mutationen in den mit Muskelkontraktionen verbundenen Genen eher auf Makena reagierten, diejenigen mit höheren Mutationen jedoch tendenziell nicht reagierten.
Das Ergebnis deutet darauf hin, dass ein Ansatz der personalisierten Medizin, der ein genetisches Screening umfasst, bei Patienten ohne eine hohe Belastung durch diese Mutationen zu erfolgreichen Ergebnissen führen könnte.
„Die Progesteron-Therapie war im letzten Jahrzehnt die einzige Behandlung für wiederkehrende Frühgeburten, und ihre kürzliche Rücknahme durch die FDA hat eine Lücke in den Medikamentenoptionen für Frühgeburtspatienten hinterlassen“, sagte der Erstautor der Studie, Cheng Wang, PhD, a Postdoktorand an der UCSF.
„In der bisherigen klinischen Praxis haben wir gesehen, dass viele Patienten von einer Progesterontherapie profitierten“, sagte Wang. „Wir sollten seine Wirksamkeit wahrscheinlich neu bewerten, wenn wir diejenigen identifizieren können, die positiv auf die Behandlung ansprechen.“
Die Forscher schlossen eine Kohorte afroamerikanischer Patienten in die Studie ein, um festzustellen, ob die Ergebnisse allgemein auf verschiedene Rassen anwendbar sind. Bei schwarzen Frauen in den USA ist die Wahrscheinlichkeit einer Frühgeburt fast doppelt so hoch wie bei weißen Frauen.
Sie fanden heraus, dass die genetische Belastung nicht je nach Rasse variierte. Dies deutet darauf hin, dass die hohe Frühgeburtenrate bei schwarzen Müttern in erster Linie auf Umweltfaktoren wie erhöhte Stresshormone, Vorurteile in der Gesundheitsversorgung und mangelnde Schwangerschaftsvorsorge zurückzuführen sein könnte.
Eine neue Art von Präzisionsmedizin
Anschließend gingen die Forscher über diese Erkenntnis hinaus, um neue Angriffspunkte und potenzielle Therapien zur Behandlung von Frühgeburten zu identifizieren. Sie untersuchten mehr als 4.000 Verbindungen und fanden zehn heraus, von denen vorhergesagt wurde, dass sie mit den Genen interagieren, die mit Frühgeburten in Zusammenhang stehen.
Viele dieser therapeutischen Verbindungen werden bereits zur Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten eingesetzt, was bedeutet, dass diese Medikamente möglicherweise für die Vorbeugung vorzeitiger Wehen eingesetzt werden könnten.
Ein Spitzenkandidat ist das kleine Molekül RKI-1447, ein Medikament, das derzeit zur Behandlung von Krebs, Glaukom und Fettlebererkrankungen eingesetzt wird. Weitere Untersuchungen zum Potenzial dieser Moleküle bei der Behandlung von Frühgeburten sind erforderlich.
Quelle:
Universität von Kalifornien – San Francisco
Zeitschriftenreferenz:
Wang, C., et al. (2024). Die integrative Analyse nichtkodierender Mutationen identifiziert das medikamentöse Genom bei Frühgeburten. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.adk1057.
