Studie enthüllt entscheidende „Haushalts“-Genelemente und ihr Potenzial zur Krebsbekämpfung

Technologische Fortschritte haben es Wissenschaftlern ermöglicht, genetische Kontrollelemente umfassend zu erforschen und die Komplexität der Genaktivierungsmechanismen in unserem genetischen Code zu entschlüsseln. Neue Erkenntnisse stellen die vereinfachte Ansicht in Frage, dass cis-regulatorische Elemente (CREs) bloße Ein-/Ausschalter für Gene sind, und betonen ihre Fähigkeit, komplexe Verhaltensweisen zu zeigen, wie z. B. die gleichzeitige Steigerung der Genaktivität und die Initiierung der Gentranskription (z. B. gleichzeitige Enhancer und Promoteraktivitäten).

Diese Schalter sind nicht nur für die Verbesserung bestimmter Gene wichtig, sondern auch für die Grundfunktionen, die unsere Zellen gesund halten. Nun hat eine in Japan durchgeführte Studie die Existenz von rund 11.000 lebenswichtigen genetischen Schaltern aufgedeckt, die in jedem Zelltyp aktiv sind – sogenannte Housekeeping-cis-regulatorische Elemente (HK-CREs) –, die weit darüber hinaus eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Stabilität und Funktion unserer Zellen spielen die Regulierung von Housekeeping-Genen.

Die Forschung ist veröffentlicht in Nukleinsäureforschung. Diese Studie wurde von Wissenschaftlern des Labors für Funktionsanalyse in silico (Nakai-Labor) am Institute of Medical Science der Universität Tokio, Japan, durchgeführt: Professor Kenta Nakai, Leiterin des Labors, und Dr. Martin Loza, Assistenzprofessor , in Zusammenarbeit mit Dr. Alexis Vandenbon, außerordentlicher Professor, vom Institut für Lebens- und Medizinwissenschaften der Universität Kyoto, Japan.

Über seine Motivation hinter dieser Studie erklärt Dr. Loza: „Angesichts des signifikanten Zusammenhangs zwischen Krebs und Mutationen in epigenetischen Komponenten könnte jede noch so kleine Erkenntnis, die wir gewinnen, von entscheidender Bedeutung für den anhaltenden Kampf gegen diese Krankheit sein, die auf tragische Weise unzählige Menschenleben gefordert hat.“ Mit unseren bioinformatischen Analysen wollten wir den tiefgreifenden Einfluss von HK-CRE auf grundlegende zelluläre Prozesse hervorheben, einschließlich ihres Potenzials als wesentliche Tumorsuppressoren für die Haushaltsführung.“

Das Forschungsteam stellte fest, dass HK-CREs ​​nicht nur auf die Regulierung der gut untersuchten Housekeeping-Gene (HKGs) beschränkt waren, die nur weniger als 20 % der mit diesen Elementen assoziierten Gene ausmachten. Stattdessen befanden sich diese Elemente überwiegend in den Kernpromotorregionen viel weiterer Gene (etwa 8.000), was auf eine umfassendere regulatorische Rolle hinweist, die über die typischen Funktionen von Haushaltsgenen hinausgeht.

Durch den Einsatz bioinformatischer Analysen und die Nutzung verschiedener öffentlicher Datensätze validierte das Team die Robustheit von HK-CREs ​​über 50 zufällig ausgewählte gesunde Zelltypen hinweg und bestätigte die Position von HK-CREs ​​im Genom. Diese Elemente waren hochkonserviert und befanden sich in nicht methylierten CpG-reichen Regionen, ein Merkmal, das eng mit ihrer regulatorischen Funktion im Haushalt zusammenhängt.

Dr. Loza teilt seine Bedenken hinsichtlich der Analyse und erklärt: „Durch die Nutzung bioinformatischer Analysen von Multiomics-Daten bieten wir einen Ansatz zur Nutzung öffentlich verfügbarer Datensätze für die Erforschung verschiedener biologischer Mechanismen. Wir gehen davon aus, dass der Einsatz ähnlicher Arbeitsabläufe die Analysen erheblich rationalisieren und beides reduzieren kann.“ Zeit- und Finanzinvestitionen, die für umfassende Studien mit neuen Daten erforderlich sind.

Das Team bemerkte die komplizierten kooperativen Interaktionen zwischen Housekeeping-Core-Promotern (HK-CPs), die durch Promoter-Promotor-Interaktionen komplexe regulatorische Netzwerke bilden. Diese Beobachtungen deuten auf den erheblichen Einfluss solcher Interaktionen nicht nur auf HKGs, sondern auch auf Gene hin, die für verschiedene Zelltypen spezifisch sind.

Als die Forscher ihre Aufmerksamkeit auf Krebszellen richteten, entdeckten die Forscher eine Untergruppe von HK-CREs, die aufgrund einer abweichenden Methylierung eine verminderte Aktivität bei verschiedenen Krebssubtypen zeigten, insbesondere bei solchen, die mit Zinkfinger-Genen verbunden sind, die in Subtelomerregionen von Chromosom 19 geclustert sind. Durch die Identifizierung von Genen wie ZNF135, Die Forschung deutet darauf hin, dass ZNF154, ZNF667 und ZNF667-AS1 unter dem Einfluss dieser grundlegenden Kernpromotoren das Potenzial haben, Tumorsuppressorgene zu verwalten.

„In unserer Studie entdeckte Gene zeigten eine verminderte Aktivität in mehreren Krebszelllinien, und Überlebensanalysen in verschiedenen Krebsprojekten haben eine signifikante Steigerung der Überlebenswahrscheinlichkeit bei verschiedenen Krebsarten wie Pankreas-Adenokarzinom und Aderhautmelanom ergeben“, erklärt Dr. Loza.

Im Wesentlichen haben die Ergebnisse dieser Forschung eine bisher unbekannte Klasse von HK-CREs ​​entdeckt, die für die Zellstabilität von entscheidender Bedeutung sind und deren Einfluss über die Genregulation im Haushalt hinausgeht.

„Unsere Entdeckung zu haushaltsüblichen Tumorsuppressorgenen eröffnet einen neuen Weg in der Krebstherapie, indem wir die intrinsischen Elemente in der DNA jeder Zelle nutzen. Zukünftige Ansätze zur Krebsbehandlung, die sich auf diese haushaltsüblichen Tumorsuppressorgene konzentrieren, bieten eine einzigartige Lösung, die möglicherweise auf a abzielen könnte ein breites Spektrum an Krebsarten zu entwickeln und dabei die Herausforderungen zu umgehen, die mit der personalisierten Medizin einhergehen“, sagt Dr. Loza.

„Unsere Erkenntnisse zu cis-regulatorischen Elementen im Haushalt füllen eine große Lücke im aktuellen Wissen über Genregulationsprozesse. Wir gehen davon aus, dass unsere Erkenntnisse das Verständnis dieser Prozesse verbessern und als wertvolle Ressource für Forscher dienen werden, die sich um die Entdeckung von Elementen bemühen, die dem Genom innewohnen.“ zur Bekämpfung verschiedener Krankheiten.“