Seltene Ginsenoside erweisen sich als wichtige Akteure in der Zukunft der Medizin

In einer kürzlich veröffentlichten Rezension in der Zeitschrift für fortgeschrittene Forschungfassten die Forscher die strukturellen und funktionellen Eigenschaften, traditionelle und moderne Anwendungen, Wirkmechanismen, Toxizität und aktuelle Produktionsstrategien seltener Ginsenoside (RGs) zusammen. RGs sind die deglykosylierten sekundären Stoffwechselderivate der wichtigsten Ginsenoside, bioaktive Verbindungen, die daraus gewonnen werden Panax-Ginseng.

Diese Übersicht umfasst mehr als 350 Veröffentlichungen zu diesen Verbindungen und zeigt, dass 144 RGs mit klinischen Anwendungen entdeckt wurden, darunter immunregulatorische, Anti-Aging-, Anti-Krebs-, zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Anwendungen. Diese Arbeit untersucht weiter die Fortschritte bei der Produktion von RGs im großen Maßstab und könnte die Grundlage für zukünftige Forschungen zu den Anwendungen dieser bemerkenswerten Verbindungen bilden.

Rezension: Seltene Ginsenoside: eine einzigartige Perspektive der Ginseng-Forschung. Bildnachweis: Light Stock / Shutterstock

Neuartiges Wissen für eine alte Medizin

Gingseng ist der gebräuchliche Name für die Wurzel von Pflanzen dieser Gattung Panax. Es wird seit Tausenden von Jahren in der traditionellen chinesischen und koreanischen Medizin und Küche zur Behandlung chronischer Beschwerden eingesetzt, die von erektiler Dysfunktion bis hin zu Gedächtnisverlust reichen. Aufgrund von Unstimmigkeiten in der modernen klinischen Forschung bleibt die Verwendung von Ginseng und seinen Extrakten jedoch umstritten, und die Pflanze muss noch von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als verschreibungspflichtiges Medikament zugelassen werden.

Ginsenoside sind eine Klasse von Triterpenoiden vom Dammaran-Typ, die aus einer der drei Ginsengarten gewonnen werden – Panax Ginseng, P. Notoginseng, oder P. quinquefolius, und umfassen den Großteil der klinisch und pharmakologisch vorteilhaften Metaboliten dieser Kräuter. Aufgrund ihrer relativen Häufigkeit werden Ginsenoside in die deutlich häufiger vorkommenden primären (Makro-)Saponine und die seltenen Ginsenoside (RGs) unterteilt, die natürlicherweise in Konzentrationen von weniger als 0,1 Vol.-% vorkommen. RGs werden industriell aus primären Saponinen durch Prozesse wie Dämpfen, mikrobielle Transformation und Säure-/Laugenbehandlung hergestellt.

Bis zum letzten Jahrzehnt konzentrierten sich die meisten Untersuchungen zu den klinisch relevanten Wirkungen von Ginseng und seinen Produkten auf primäre Saponine, hauptsächlich aufgrund der scheinbar schlechten RGs in vivo Bioverfügbarkeit. Neuere Forschungen stellten diese Annahme jedoch in Frage und zeigten, dass die Diskrepanzen zwischen den potenziellen pharmakologischen Wirkungen von RGs und ihrer schlechten In-vivo-Leistung auf die durch das Darmmikrobiom vermittelte Verdauung zurückzuführen sind. Dies öffnete die Tür für Studien zu den potenziellen medizinischen Vorteilen von RG, insbesondere bei der Behandlung von Krebs, zerebrovaskulären Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Während die Forschung zu RGs schnell zunimmt, fehlt noch immer eine Übersicht, die die ganzheitlichen Wirkungen dieser Verbindungen zusammenfasst. Die vorliegende Übersicht zielt darauf ab, diese Lücke zu schließen, indem die verfügbaren Informationen zur RG-Forschung, die zwischen 2001 und 2021 in der Kernsammlung des Web of Science archiviert wurden, zusammengefasst werden.

Klassifizierung von Ginsenosiden und ihrer Herstellung

Jüngste Verfeinerungen der Bioprospektion haben mehr als 500 ans Licht gebracht Panax Gattung Saponine, von denen die meisten primäre Saponine sind. Während die Zahl natürlich vorkommender RGs begrenzt ist, wurden durch Fortschritte in der Naturstoffchemie 144 RGs entdeckt, die aus primären Saponinen durch Umwandlungen wie Dampf-, Bio- und chemische Umwandlungen stammen. Erfreulicherweise basieren diese Verfahren auf den Stängeln und Blättern des Ginsengs als Rohstoff, was angesichts der Tatsache, dass Ginsengwurzeln in der Vergangenheit die teuersten Kräuterbestandteile waren, kostengünstig ist.

Hochtemperaturdämpfen ermöglichte die Identifizierung von Rk1, Rg5, Rg6, F4, 20(R/S)-Rs3, Rh4, Rs5, 20(R/S)-Rg3, Rk3 und Rs4. Allerdings hängen Ausbeute und Qualität der erhaltenen RGs von der Temperatur und der Zeit ab, sodass die chemische Säure-/Base-Umwandlung die zuverlässigere Methode für die Batch-RG-Produktion ist.

„Eine starke Säurehydrolyse zeigt eine höhere Umwandlungseffizienz und führt nicht nur zur Deglykocylierung von Ginsenosiden, sondern auch zur Seitenkettenderivatisierung wie Dehydratisierung, Zyklisierung und Doppelbindungsverdrängung, insbesondere zur Konfigurationsumkehr an C-20 von Aglykonen. Im Gegensatz dazu führt die Alkalihydrolyse.“ hat die Vorteile eines hohen Umsatzes und milder Reaktionsbedingungen, die keine Epimerisierung und keine Cyclisierung der Seitenkette verursachen.“

In jüngster Zeit wird die Biotransformation durch Mikroorganismen aufgrund ihrer Vorteile für die Umwelt als nächster Schritt in der RG-Produktion untersucht. Bisher wurden K, Rh2, Mc, F2, F1 und Aglykone erfolgreich mithilfe von Mikroorganismen oder deren Enzymen hergestellt.

Pharmakologische Vorteile

Traditionell roter Ginseng P. Ginseng verfügt über eine Nutzungsdokumentation seit fast 2000 Jahren seit seiner Beschreibung im berühmten Bencao Mengquan, eine Monographie über traditionelle chinesische Medizin (TCM). Das Kraut ist mittlerweile als reich an RGs bekannt (durch Dämpfen) und wurde wegen seiner beobachteten pharmakologischen Wirkungen geschätzt, darunter die Stärkung der Immunität, die Verbesserung des Gedächtnisses und die Linderung von Müdigkeit. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass Derivate des roten Ginsengs starke krebshemmende, kognitive Verbesserungs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungswirkungen haben.

Eine klinische Studie mit 228 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) ergab, dass das seltene Ginsenosid Rg3 das Gesamtüberleben von 10,1 Monaten auf 13,2 Monate verbesserte, höchstwahrscheinlich durch Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Klinische Studien zu den kardiovaskulären Vorteilen von rotem Ginseng zeigten ebenfalls, dass Kräuterextrakte die Koronarflussreserve (CFR) verbesserten und die zirkulierenden angiogenen Zellen erhöhten, wodurch akuter Myokardinfarkt (AMI) bekämpft wurde. Studien an Patienten mit Alzheimer-Krankheit zeigten, dass der tägliche Verzehr von rotem Ginseng-Extrakt die ADAS-Werte (Alzheimer's Disease Assessment Scale) deutlich verbesserte und die klinische Demenz reduzierte.

„Seltene Ginsenoside zeigten auch klinisches Potenzial für andere Krankheiten wie Leberfunktionsstörungen und körperliche Leistungsschwäche. Darüber hinaus lieferte die klinische Pharmakokinetikstudie den Beweis für die Arzneimittelverabreichung, beispielsweise erreichte die Plasmakonzentration von Ginsenosid Rh2 nach oraler Verabreichung von Rh2 einen stabilen Zustand zweimal täglich über 5 Tage, was das zweimal tägliche Dosierungsschema unterstützte.“

Wirkmechanismen

Die Forschung hat zahlreiche potenzielle Ziele von RGs identifiziert. Gallensäurerezeptoren, Steroidhormonrezeptoren und Thrombozyten-Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptoren wurden unabhängig voneinander aufgeklärt, was die charakteristisch behauptete „adaptogenähnliche Wirkung“ von Ginseng stützt. Dieser Effekt geht davon aus, dass Ginseng und seine Extrakte die Homöostase unterstützen können, indem sie somatische Ungleichgewichte aufgrund interner und externer Störfaktoren nach oben oder unten regulieren.

„Der von „Panacea“ (alle Krankheiten heilen) abgeleitete Gattungsname Panax repräsentiert möglicherweise die alte Erkenntnis dieser Kräuter. Die bidirektionale Regulierung des Immunsystems wurde zweifellos als die besondere Art und Weise angesehen, in der Ginseng und Ginseng-verwandte Produkte an der komplexen Pharmakologie beteiligt waren Netzwerk.“

Überraschenderweise wurde gezeigt, dass RGs zusätzlich zu ihren pharmakologischen und klinischen Vorteilen in Mausmodellen über Mechanismen der Unterdrückung von Acetylcholinesterase (AChE) und Malondialdehyd (MDA) sowie der Überexpression von Superoxiddismutase (SOD) und Katalase (CAT) Anti-Aging-Eigenschaften haben Mäuse. In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass F1 und Rg3 die Seneszenz (Zellalterung) verzögern, indem sie die NF-κB-Aktivierung reduzieren, wodurch oxidatives Altern verhindert und die Mitochondrienfunktion verbessert wird.

Warum sollte man sich die Mühe machen, RGs zu produzieren? Warum nicht einfach natürlichen Ginseng verwenden?

„Der gedämpfte P. ginseng, P. notoginseng und P. quinquefolius zeigten eine überlegene Wirksamkeit bei der Behandlung von Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kognitiven Störungen als rohe, was auf die Produktion seltener Ginsenoside zurückgeführt wurde.“

Zahlreiche Studien haben bestätigt, dass RGs den Großteil der gesundheitlichen und klinischen Vorteile von natürlichem Ginseng ausmachen. Leider sind Ginsengwurzeln teuer und enthalten weniger als 0,1 % RGs, was eine Massenproduktion der Verbindungen erforderlich macht. Der zusätzliche Vorteil der RG-Produktion im industriellen Maßstab besteht darin, dass Ginsengblätter und -stängel verwendet werden – diese Bestandteile gelten traditionell als Abfall und werden normalerweise weggeworfen, was ihre Verwendung in der RG-Produktion kostengünstig und umweltfreundlich macht.

Was ist mit der Toxizität? Sind RGs sicher?

Während es nur wenige klinische Studien am Menschen gibt, haben Untersuchungen an Tieren gezeigt, dass Ginsengextrakte in klinisch verabreichten Konzentrationen im Allgemeinen sicher sind. Auch bei Überschreitung dieser Konzentrationen oder bei Langzeitanwendung sind die meisten Nebenwirkungen vorübergehender Natur und können durch Dosisreduktion rückgängig gemacht werden. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, sind klinische Studien am Menschen erforderlich, aber die jahrhundertealten Empfehlungen der traditionellen chinesischen und koreanischen Medizin legen nahe, dass die Vorteile des Krauts die möglichen Nebenwirkungen seines übermäßigen Gebrauchs bei weitem überwiegen.

Herausforderungen für die Zukunft

Zukünftige Forschungen sollten darauf abzielen, die spezifischen Proteinziele von RGs zu untersuchen, die für ihren medizinisch zugelassenen Einsatz in Krebs- und Herz-Kreislauf-Therapien wesentlich sind. Ebenso müssen die Rolle und das Ausmaß der mikrobiellen Transformationen von Ginsengextrakten im Darm ermittelt werden, bevor empfohlene klinische Dosierungen von RGs bewertet werden können. Schließlich befanden sich mikrobielle Umwandlungen primärer Ginsenoside bisher im Laborteststadium, während chemische Umwandlungen im industriellen Maßstab vorherrschend waren. Eine Hochskalierung dieser mikrobiellen und enzymatischen Methoden würde eine sicherere und umweltbewusstere RG-Batchproduktion ermöglichen und RGs in den Vordergrund zukünftiger therapeutischer Interventionen rücken.