Forscher der Rice University im Labor des Chemikers Han Xiao haben einen vielversprechenden neuen immunologischen Weg zur Behandlung hartnäckiger Knochentumoren identifiziert, einer der häufigsten Formen von Metastasen bei Brustkrebspatientinnen.
„Bei mehr als 70 % der Menschen mit metastasiertem Brustkrebs kommt es zu einer Wanderung der Krebszellen in die Knochen, was zu skelettbezogenen Ereignissen wie Knochenschmerzen, Brüchen und Hyperkalzämie führen kann“, sagte Yixian Wang, eine Rice-Doktorandin im Han-Labor Wer ist Hauptautor einer Studie, die in veröffentlicht wurde? Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften. „Mittlerweile gibt es mehrere Immuntherapien, die potenziell Brustkrebspatientinnen mit Metastasen helfen können, aber bei Patientinnen mit Knochentumoren sind sie nicht wirksam.“
Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention werden in den Vereinigten Staaten jedes Jahr mehr als 240.000 neue Fälle von Brustkrebs diagnostiziert. Bei etwa einem Viertel dieser Patienten kommt es zu Metastasen, bei denen sich Krebszellen von der Brust in andere Körperteile ausbreiten. Neue Immuntherapien, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, können hartnäckige Tumore enthüllen und es dem Immunsystem ermöglichen, starke Immunzellen einzusenden, um mit den abnormalen Zellen umzugehen. Doch während Checkpoint-Inhibitoren bei vielen Patienten wirksam sind, wirken sie nicht bei jedem – und klinische Studien haben gezeigt, dass sie bei der Behandlung von Knochenmetastasen kaum oder gar nicht ansprechen.
Xiao, außerordentlicher Professor für Chemie, Biowissenschaften und Bioingenieurwesen an der Rice University, sagte, er und sein Team wollten einen anderen Weg finden, der diese hartnäckigen Knochenmetastasen möglicherweise wirksamer vernichtet.
Wir dachten, dass es eine weitere neuartige Kontrollpunktachse geben müsste, auf die wir die Brustkrebszellen im Knochen abzielen könnten. Und wir entdeckten eine einzigartige Glyko-Immun-Checkpoint-Achse in Knochenmetastasen, an der ein Protein namens Sialinsäure-bindendes Ig-ähnliches Lektin (Siglec)-15 beteiligt ist. Wir haben herausgefunden, dass es Immunzellen im Knochen unterdrückt.“
Han Xiao, außerordentlicher Professor für Chemie, Biowissenschaften und Bioingenieurwesen an der Rice University
Nachdem Xiao und Kollegen festgestellt hatten, dass es in der Tumormikroumgebung in Knochentumorproben von Brustkrebspatientinnen zu einer signifikanten Hochregulierung von Siglec-15 kam, zeigten sie, dass dieser Rezeptor eine wichtige Rolle dabei spielt, Knochentumoren vor der Immunüberwachung zu verbergen.
„Derzeit von der FDA zugelassene Checkpoint-Inhibitoren werden durch Protein-Protein-Wechselwirkungen vermittelt, die Immunzellen unterdrücken“, erklärte Xiao. „Siglec-15 ist jedoch ein Glyko-Immun-Checkpoint-Inhibitor. Anstatt an ein Protein zu binden, bindet Siglec-15 an die Zucker, die Sie auf den Zelloberflächen finden – und kann so das Immunsystem unterdrücken. Das ist eine völlige Herausforderung.“ neuartiger Immun-Checkpoint, der vielversprechend für die zukünftige Behandlung von Knochenkrebs ist.“
Xiaos Team führte mehrere Zellkulturexperimente durch, um Siglec-15-Wechselwirkungen in der Mikroumgebung des Knochentumors zu untersuchen. Sie erfuhren, dass es an der Wechselwirkung zwischen Tumorzellen und wichtigen Immunzellen wie T-Zellen und Makrophagen sowie knochenspezifischen Zellen, Osteoklasten, beteiligt ist.
„Diese Glykolipide und Glykoproteine sind auf allen Zellen zu finden – und wir wissen, dass sie eine wichtige Rolle bei der Immunmodulation spielen“, fügte Xiao hinzu. „Diese Ergebnisse bieten uns die Möglichkeit, diese Glyko-Immun-Checkpoint-Inhibitoren eingehender zu untersuchen und diejenigen zu identifizieren, die dazu beitragen können, dass Knochentumoren der Immunerkennung nicht mehr entgehen.“
Aber die einfache Modulation des Verhaltens von Siglec-15 könnte ausreichen, um Knochenmetastasen zu behandeln. Als das Team einen monoklonalen Antikörper, der auf Siglec-15 abzielt, in ein Tiermodell von metastasiertem Brustkrebs mit Knochentumoren injizierte, konnte es eine starke Immunantwort auslösen. Tatsächlich stellten die Forscher fest, dass die Tumore nach nur einer oder zwei Dosen der Antikörpertherapie zurückgingen.
„Es war wirklich ein bemerkenswerter Befund“, sagte Wang. „Ich freue mich sehr über die möglichen therapeutischen Ergebnisse einer solchen Therapie. Dies könnte in Zukunft eine sehr hilfreiche Behandlung für Brustkrebspatientinnen sein.“
Xiao sagte, er und sein Team planen, die neue und einzigartige Biologie der Glyko-Immun-Checkpoint-Signalwege in der Mikroumgebung des Tumors weiter zu untersuchen. Er fügte hinzu, dass es über diese Wege noch viel zu lernen gebe und zukünftige Studien neue biologische Erkenntnisse liefern sollten, die das Potenzial hätten, sowohl aktuelle als auch zukünftige Immuntherapien zu verbessern. Darüber hinaus sagte Xiao, er würde gerne sehen, ob die gezielte Behandlung von Siglec-15 bei der Behandlung anderer Krebsarten, die Knochen betreffen, hilfreich sein könnte.
Die Forschung wurde vom Cancer Prevention Research Institute of Texas (RR170014), den National Institutes of Health (R01-CA277838, R35-GM133706, R21-CA255894, R01-AI165079) und dem US-Verteidigungsministerium (HT9425-23-1-) unterstützt. 0494, W81XWH-21-1-0789), der John S. Dunn Foundation und der Rice University.
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Wang, Y., et al. (2024). Siglec-15/Sialinsäure-Achse als zentraler glykoimmuner Kontrollpunkt bei der Knochenmetastasierung von Brustkrebs. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2312929121.
