Das Gehirn ist das am besten geschützte Organ des Körpers und von einer komplexen und nahezu undurchdringlichen Barriere aus spezialisierten Blutgefäßen umgeben. Dieser besondere anatomische Aufbau schützt ihn zwar vor Eindringlingen von außen, macht es für Forscher aber auch schwierig zu untersuchen, wie bestimmte Gene exprimiert werden – und wie solche Veränderungen in der Genexpression zu Krankheiten führen können.
Laut einer in veröffentlichten Studie haben Wissenschaftler der Rice University nun eine nichtinvasive Methode zur Überwachung der Genexpressionsdynamik im Gehirn entwickelt, die es einfacher macht, die Gehirnentwicklung, kognitive Funktionen und neurologische Erkrankungen zu untersuchen Naturbiotechnologie.
Der Reisbioingenieur Jerzy Szablowski und seine Kollegen haben eine einzigartige Klasse von Molekülen entwickelt, die als freigesetzte Aktivitätsmarker (RMAs) bekannt sind und zur Messung der Genexpression im Gehirn durch einen einfachen Bluttest verwendet werden können.
Wenn man die Genexpression im Gehirn untersuchen wollte, musste man normalerweise mit der Durchführung einer Obduktionsanalyse warten. Es gibt einige modernere Neuroimaging-Techniken, die dies können, aber es mangelt ihnen an Sensitivität und Spezifität, um Veränderungen in bestimmten Zelltypen zu verfolgen.
Mit der RMA-Plattform können wir einen synthetischen Genexpressionsreporter in das Gehirn einführen, der ein Protein produziert, das die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. Mit einem einfachen Bluttest können wir dann Veränderungen in der Expression eines Gens von Interesse messen.“
Jerzy Szablowski, Assistenzprofessor für Bioingenieurwesen an der George R. Brown School of Engineering von Rice
Szablowski erwog zunächst die Möglichkeit eines synthetischen Genexpressionsreporters, nachdem er festgestellt hatte, dass das Gehirn Antikörpertherapie-Injektionen schnell beseitigen würde.
„Wann immer diese Injektionen durchgeführt wurden, verschwanden die Antikörper einfach – sie blieben nicht lange genug im Gehirn für eine wirksame Therapie“, erklärte er. „Aber wir dachten, das Scheitern der Antikörpertherapien könnte zu unserem Vorteil genutzt werden. Was wäre, wenn wir den Teil des Antikörpers, der für dieses Entweichen verantwortlich ist, nehmen und ihn an ein Protein binden würden, das leicht nachweisbar wäre? Wir könnten dann sehen, wo, wann und wie.“ Ein Großteil eines bestimmten Gens wurde im Gehirn exprimiert.
Andere Forscher hatten bereits festgestellt, dass Antikörper mithilfe des neonatalen fragmentkristallisierbaren Rezeptors (FcRn) durch die Blut-Hirn-Schranke gelangen, einem Gen, das dafür bekannt ist, die Menge an Antikörpern im gesamten Körper aufrechtzuerhalten. Mithilfe ausgefeilter biotechnologischer Techniken befestigten Szablowski und sein Team den Teil des Antikörpers, der ihm hilft, durch die Blut-Hirn-Schranke zu gelangen, an ein gemeinsames Reporterprotein, um diese biologische Fluchtmöglichkeit zu nutzen. Als die Gruppe dann die RMAs mit einem bestimmten Gen verband und dieses Gen im Gehirn einer Maus exprimierte, konnten sie sehen, dass sich diese Expression im Blut des Tieres widerspiegelte.
„Diese Methode ist sehr empfindlich und kann Veränderungen in bestimmten Zellen verfolgen“, sagte Szablowski. „Die Produktion dieses Proteins in etwa 1 % des Gehirns erhöhte dessen Blutspiegel im Vergleich zum Ausgangswert um das 100.000-Fache. Wir konnten die Expression dieses einen Proteins mit nur einem Bluttest gezielt verfolgen.“
Derzeit betrachtet Szablowski RMAs als ein wichtiges Forschungsinstrument, das Wissenschaftlern dabei hilft, die Genexpression im Gehirn besser zu überwachen. Beispielsweise könne die RMA-Plattform genutzt werden, um zu untersuchen, wie lange neuartige Gentherapien im Laufe der Zeit im Gehirn verbleiben.
„Wir könnten diese neuen Therapien mit nur einem Bluttest verfolgen und sie im Laufe der Zeit weiter überwachen, da die RMA-Plattform nichtinvasiv ist“, sagte er. „Aber wir können RMAs auch verwenden, um die Genexpression im Zusammenhang mit Krankheiten zu untersuchen. Wenn wir in der Lage sind, verschiedene Veränderungen der Genexpression zu verfolgen, können wir verstehen, was zu Krankheiten führt und wie die Krankheit selbst die Genexpression im Gehirn verändert. Dies könnte neue Erkenntnisse bringen.“ Anhaltspunkte für die Entwicklung von Medikamenten oder auch dafür, wie man neurologischen Erkrankungen überhaupt vorbeugen kann.“
Die David and Lucile Packard Foundation (2021-73005) und die National Institutes of Health (R21EB033059, DP2GM140923, R00DA043609, F31NS125927) unterstützten die Forschung.
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Lee, S., et al. (2024). Entwickelte Serummarker zur nicht-invasiven Überwachung der Genexpression im Gehirn. Naturbiotechnologie. doi.org/10.1038/s41587-023-02087-x.
