In einer aktuellen Studie veröffentlicht in eBioMedizinForscher untersuchten, ob eine probiotische Nahrungsergänzung mit Lactobacillus acidophilus könnte mithilfe von Tumorentstehungs-Mausmodellen dazu beitragen, die Entwicklung eines mit einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung verbundenen hepatozellulären Karzinoms (NAFLD-HCC) zu verhindern.
Studie: Lactobacillus acidophilus unterdrückt durch die Produktion von Valeriansäure das mit einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung verbundene hepatozelluläre Karzinom. Bildquelle: FOTOGRIN/Shutterstock.com
Hintergrund
Die weltweite Inzidenz von NAFLD-HCC nimmt zu, es stehen jedoch derzeit keine vorbeugenden Maßnahmen dagegen zur Verfügung.
Angesichts zunehmender Beweise für einen engen Zusammenhang mit der mikrobiellen Dysbiose im Darm haben Forscher damit begonnen, Studien durchzuführen, die das prophylaktische Potenzial von Probiotika untersuchen, wie z L. acidophilus, gegen NAFLD-HCC.
Beim Menschen kommt es während der Hepatokarzinogenese (HCC) zu einer Dysregulierung des gegenseitigen Zusammenspiels zwischen Leber und Darm über die Pfortaderzirkulation, was bei NAFLD-HCC-Patienten zu einer Anreicherung der Pathobionten und einer Erschöpfung ihrer kommensalen Probiotika führt Lactobacillus Und Bifidobakterium.
L. acidophilus wurde in großem Umfang als orale Ergänzung gegen verschiedene Krankheiten wie Laktoseintoleranz und Kolitis vermarktet, um nur einige zu nennen.
Frühere Studien mit menschlichen Probanden haben sogar darauf hingewiesen, dass es gegen NAFLD und nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) einsetzbar ist. Allerdings sind seine antitumorigenen Wirkungen gegen bösartige Lebererkrankungen noch weitgehend unbekannt.
Über die Studie
In der vorliegenden Studie verwendeten Forscher NAFLD-HCC-Mausmodelle, um die antitumorigenen Wirkungen von zu untersuchen L. acidophilus.
Sie entwickelten die NAFLD-HCC-Tumorentstehung sowohl bei konventionellen als auch bei keimfreien Mäusen durch Injektion von Diethylnitrosamin (DEN) und Fütterung einer fettreichen, cholesterinreichen (HFHC) oder cholinarmen, fettreichen (CDHF) Diät.
Nach täglicher Verabreichung von L. acidophilus oder Phosphatpuffer-Kochsalzlösung (PBS)-Kontrolle für 28 Wochen tötete das Team alle mit HFHC gefütterten NAFLD-HCC-Mäuse und beobachtete, ob sie makroskopische Tumoren in der Leber hatten.
Darüber hinaus führten sie eine fäkale metagenomische Sequenzierung durch, um die Auswirkungen zu bewerten L. acidophilus auf die Darmmikrobiota. Keimfreie Mäuse, denen eine 34-wöchige Behandlung verabreicht wurde, konnten die alleinige positive Wirkung von belegen L. acidophilus.
Das Team entwickelte außerdem ein orthotopisches NAFLD-HCC-Allotransplantatmodell durch intrahepatische Injektion muriner HCC-Zellen in konventionelle Mäuse, die mit einer HFHC-Diät gefüttert wurden, was dazu beitrug, die vorteilhafte Wirkung von weiter zu validieren L. acidophilus Behandlung.
Das Team untersuchte die biologischen Funktionen von L. acidophilus bedingtes Medium (La CM) und Metaboliten in menschlichen NAFLD-HCC-Zellen und Mausorganoiden.
Schließlich führten sie ein metabolomisches Profiling mittels Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) durch, um den funktionellen Metaboliten von zu identifizieren L. acidophilus.
Ergebnisse
Im Tumorentstehungs-Mausmodell, d. h. Mäusen mit NAFLD-HCC, L. acidophilus gehörte zu den am stärksten dezimierten Arten, was auf eine mögliche schützende, antitumorogene Wirkung gegen NAFLD-HCC schließen lässt.
Die Ergebnisse der fäkalen metagenomischen Sequenzierung zeigten keine Unterschiede in der α- und β-Diversität zwischen ihnen L. acidophilus-behandelte Testmäuse und unbehandelte Kontrollmäuse, was darauf hinweist L. acidophilus hatte nur minimale Auswirkungen auf die gesamte Mikrobiota-Zusammensetzung.
Es erhöhte jedoch die Häufigkeit kommensaler Mikroben und reduzierte gleichzeitig mögliche Pathobionten.
Die histologische Untersuchung ergab auch eine deutliche Verringerung der Steatose und Entzündung im nicht tumorogenen Lebergewebe L. acidophilus-behandelte Mäuse.
Gleichzeitig sanken die Serumspiegel von Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), zwei Leberschädigungsmarkern und Cholesterin L. acidophilus-behandelte Mäuse, aber ihr Körper- und Lebergewicht blieb im Vergleich zur Kontrolle ähnlich.
In der Tat, L. acidophilus Die Verabreichung reduzierte die Anzahl, Größe und Belastung des Tumors deutlich, ohne die Tumorinzidenz zu beeinträchtigen.
Wie das Tumorentstehungs-Mausmodell, L. acidophilus-behandelte Maus-Allotransplantate hatten kleinere Lebertumoren mit reduziertem Gewicht und Volumen.
Fluoreszenz vor Ort Das ergab ein Hybridisierungsexperiment L. acidophilus wurde im Dickdarm reichlich exprimiert, jedoch nicht im Lebergewebe von Mäusen, die einer Sonde verabreicht wurden.
Es deutete darauf hin L. acidophilus übte seine Schutzwirkung über abgesonderte Moleküle aus.
Weitere Untersuchungen führten zu einer antitumorigenen Wirkung L. acidophilus zu einem Nicht-Protein-Kleinmolekül mit einem Molekulargewicht von <3 kDa.
Ungezieltes metabolomisches Profiling durch LC-MS La CM mit <3 kDa ergab, dass Valeriansäure, eine kurzkettige Fettsäure (SCFA), der am häufigsten angereicherte Metabolit war La CM. Eine gezielte Metabolomik bestätigte auch die signifikante Anreicherung von Valeriansäure in La CM.
Valeriansäure unterdrückte die Lebensfähigkeit von NAFLD-HCC-Zellen, nicht jedoch von normalen Hepatozyten, wobei 100 μM die minimal erforderliche signifikante Konzentration war.
Das hat die RNA-Sequenzierung ergeben L. acidophilus-abgeleitete Valeriansäure
banden G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPRs)41/43 auf Hepatozyten, um den onkogenen Rho-GTPase-Signalweg zu inaktivieren und dadurch die NAFLD-HCC-Entwicklung zu unterbinden.
Schlussfolgerungen
In der vorliegenden Studie identifizierten Forscher, dass eine probiotische Nahrungsergänzung mit L. acidophilus ist ein potenzielles Prophylaxemittel für NAFLD-HCC.
Das haben sie bewiesen L. acidophilus zeigten starke antitumouröse Wirkungen in vitro und NAFLD-HCC-Mäuse sowie der Metabolit, der für die Schutzfunktion von verantwortlich ist L. acidophilus ist Valeriansäure.
