Proteinpartner als potenzieller Schlüssel für die Knochenentwicklung des Fötus identifiziert

Ein Proteinpaar, YAP und TAZ, wurde als Leiter der Knochenentwicklung im Mutterleib identifiziert und könnte Aufschluss über genetische Krankheiten wie Osteogenesis imperfecta, allgemein bekannt als „Glasknochenkrankheit“, geben.

Diese kleintierbasierte Forschung, veröffentlicht in Entwicklungszelle und unter der Leitung von Mitgliedern des McKay Orthopedic Research Laboratory der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania trägt zu einem besseren Verständnis auf dem Gebiet der Mechanobiologie bei, die untersucht, wie mechanische Kräfte die Biologie beeinflussen.

„Trotz mehr als einem Jahrhundert Forschung zur Mechanobiologie der Knochenentwicklung sind die zellulären und molekularen Grundlagen weitgehend ein Rätsel geblieben“, sagte der leitende Autor der Studie, Joel Boerckel, Ph.D., außerordentlicher Professor für orthopädische Chirurgie. „Hier identifizieren wir eine neue Population von Zellen, die der Schlüssel zur Umwandlung der frühen Knorpelvorlage des Körpers in Knochen sind, gesteuert durch die kraftaktivierten genregulierenden Proteine ​​YAP und TAZ.“

Indem Boerckel und der Erstautor der Studie, der ehemalige Penn Bioengineering-Doktorand Joseph Collins, Ph.D., zusammen mit ihren Kollegen die Gene durchkämmten, die von einzelnen Zellen in sich entwickelnden Mäusegliedmaßen exprimiert werden, mittels Einzelzellsequenzierung, fanden und beschrieben sie eine Klasse von Zellen, die sie „gefäßassoziierte Osteoblastenvorläufer (VOPs)“ nannten und die neben den Blutgefäßen auch in den frühen Knorpel „eindringen“.

Da Osteoblasten die Zellen sind, die für die Bildung (und Fixierung) von Knochen erforderlich sind, wären diese Zellen im Wesentlichen die Großeltern der Knochen, wobei Osteoblasten die Eltern der Knochen sind.

Und was noch wichtiger ist: Ein Paar Proteine ​​namens YAP und TAZ, die empfindlich auf die natürliche Bewegung des Körpers reagieren – was in früheren Arbeiten des Teams für die frühe Knochenentwicklung und -regeneration von entscheidender Bedeutung ist – dienen als Wegweiser für die VOPs und leiten von ihnen Signale weiter Erkenntnisse aus der Mechanobiologie des Körpers gewinnen.

Die Forscher fanden heraus, dass YAP und TAZ dabei helfen, die Integration von Blutgefäßen in den Knorpel zu steuern, ein wichtiger Aspekt der Knochenentwicklung. Sie konnten diese Rolle nachweisen, indem sie zunächst YAP und TAZ genetisch aus menschlichen Zellmodellen entfernten, was offenbar die Angiogenese, den Prozess der Bildung neuer Blutgefäße, stoppt. Anschließend behandelten die Forscher diese menschlichen Zellmodelle mit einer speziellen Proteinart namens CXCL12, die YAP und TAZ wiederherstellte und die normale Angiogenese wieder in Gang setzte.

Die Studie ist das Ergebnis einer langjährigen Zusammenarbeit mit Dr. Niamh Nowlan vom University College Dublin, dessen Labor sich darauf konzentriert, wie mechanische Kräfte die Skelettentwicklung in Tiermodellen und bei menschlichen Patienten steuern.

Es ist auch angebracht, dass Boerckel, Collins und ihr Team ihre Erforschung der Knochenentwicklung als Linse nutzen, um das Verständnis der Mechanobiologie zu verbessern.

„Das Studium der Knochenentwicklung ist der Geburtsort der Mechanobiologie“, sagte Boerckel. „Zum Beispiel besagt Wolffs Gesetz der Knochentransformation, dass sich trabekulärer – spongiöser – Knochen je nach Belastung anpasst, aber Julius Wolff widmete sich in seinem Buch von 1894 mehr der Knochenentwicklung als dem trabekulären Knochen.“

Mit den Informationen, die die Penn-Forscher aus ihrer Studie sowohl zur Knochenentwicklung als auch zur Mechanobiologie gewonnen haben, glauben sie, dass sie nun einen Teil des Wissens und hoffentlich auch der Behandlung genetischer und angeborener Erkrankungen des Bewegungsapparates liefern können. Dazu gehören die Glasknochenkrankheit, bei der der Körper Kollagen nicht richtig herstellt, wodurch die Knochen leicht brechen können, oder die Arthrogryposis, ein Zustand, bei dem sich die Gelenke aufgrund der eingeschränkten Bewegungsfähigkeit des Fötus nicht richtig entwickeln.

„Wir arbeiten jetzt daran, diese Erkenntnisse zu nutzen, um gezielt auf diese Zellen und Signalwege zu zielen, entweder durch direkte mechanische oder pharmakologische Mittel, um die Zellfunktion und die ordnungsgemäße Knochenentwicklung in der Gebärmutter wiederherzustellen und so möglicherweise diese Art von Erkrankungen zu verhindern“, sagte Boerckel.