Xanomeline-trospium (KarXT) – eine neuartige Therapie, die einen Muskarinrezeptoragonisten mit einem Anticholinergikum kombiniert – führte in der neuen Phase-3-Studie EMERGENT-2 zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen der positiven und negativen Symptome der Schizophrenie im Vergleich zu Placebo Studie zeigt.
Die Behandlung mit Xanomeline-Trospium war im Vergleich zu Placebo nicht mit einer Gewichtszunahme verbunden, und die Häufigkeit von extrapyramidalen motorischen Symptomen oder Akathisie war gering und zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.
Die EMERGENT-2-Ergebnisse „unterstützen das Potenzial von KarXT, eine neue Klasse wirksamer und gut verträglicher Antipsychotika darzustellen, die auf der Aktivierung von Muskarinrezeptoren basieren und nicht auf dem D2-Dopaminrezeptor-Blockierungsmechanismus aller aktuellen Antipsychotika“, schreiben die Autoren von Inder Kaul, MD, mit Karuna Therapeutics, Boston, Massachusetts.
Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat den neuen Arzneimittelantrag des Unternehmens für KarXT zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen angenommen. Das Inkrafttreten des Gesetzes über Gebühren für verschreibungspflichtige Arzneimittel ist der 26. September 2024.
Die Ergebnisse der EMERGENT-2-Studie wurden am 14. Dezember 2023 online veröffentlicht Die Lanzette.
Jenseits des Dopaminsystems
Es gibt Hinweise darauf, dass das muskarinische cholinerge System an der Pathophysiologie der Schizophrenie beteiligt ist.
Xanomeline ist ein oraler muskarinischer cholinerger Rezeptoragonist, der keine direkte Wirkung auf den Dopaminrezeptor hat. Es wird angenommen, dass die Kombination mit Trospiumchlorid, einem oralen Pan-Muskarinrezeptor-Antagonisten, die Nebenwirkungen verringert, die mit der Aktivierung peripherer Muskarinrezeptoren in peripheren Geweben durch Xanomelin verbunden sind.
EMERGENT-2 war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der 252 Erwachsene mit Schizophrenie teilnahmen, bei denen kürzlich eine Verschlechterung psychotischer Symptome aufgetreten war, die eine Krankenhauseinweisung rechtfertigten.
Die Patienten wurden 5 Wochen lang mit Xanomelin-Trospium behandelt, das von 50 mg/20 mg zweimal täglich auf 125 mg/30 mg zweimal täglich erhöht wurde. Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen wurden bei denjenigen durchgeführt, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) im Vergleich zum Ausgangswert bis Woche 5 (Bereich 30–210, wobei höhere Scores auf schwerwiegendere Symptome hinweisen).
Am Ende des Behandlungszeitraums war Xanomeline-Trospium mit einer signifikanten Reduzierung der PANSS-Gesamtscores um 9,6 Punkte im Vergleich zu Placebo verbunden. Die PANSS-Gesamtwerte sanken um 21,2 Punkte unter Xanomeline-Trospium gegenüber 11,6 Punkten unter Placebo (P < .0001; Cohen-d-Effektgröße, 0,61).
Alle sekundären Endpunkte wurden ebenfalls erreicht, wobei die aktive Behandlung in Woche 5 statistisch signifikante Reduktionen im Vergleich zu Placebo zeigte (P < .05).
Zu diesen sekundären Endpunkten gehörten die Veränderung der positiven PANSS-Subskala, der negativen PANSS-Subskala, des negativen PANSS-Marder-Faktors, des Clinical Global Impression-Severity Scores und des Prozentsatzes der Teilnehmer, die eine Reduzierung des PANSS-Gesamtscores um mindestens 30 % vom Ausgangswert bis Woche 5 erreichten.
Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren bei der aktiven Behandlung und bei Placebo ähnlich (7 % bzw. 6 %). Die häufigsten Nebenwirkungen von Xanomelin-Trospium waren Verstopfung (21 %), Dyspepsie (19 %), Übelkeit (19 %), Erbrechen (14 %), Kopfschmerzen (14 %), Bluthochdruck (10 %), Schwindel (9 %). ) und gastroösophageale Refluxkrankheit (6 %).
Xanomeline-Trospium zeigte ein „ausgeprägtes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil und war nicht mit vielen der unerwünschten Ereignisse verbunden, die typischerweise mit aktuellen antipsychotischen Behandlungen verbunden sind, darunter extrapyramidale motorische Symptome, Gewichtszunahme, Veränderungen der Lipid- und Glukoseparameter und Schläfrigkeit“, berichten die Autoren .
Potenzieller „Game-Changer“
Xanomeline-trospium ist ein potenzieller „Game-Changer“ für Patienten mit Schizophrenie, sagte Ann Shinn, MD, MPH, Direktorin der klinischen Forschung, Forschungsprogramm für Schizophrenie und bipolare Störungen, McLean Hospital, und Assistenzprofessorin für Psychiatrie, Harvard Medical School Medizinische Nachrichten von Medscape.
Es gab eine „klare Trennung zwischen den Personen, die randomisiert KarXT und Placebo erhielten. Es handelt sich nicht nur um einen statistisch signifikanten, sondern auch um einen klinisch signifikanten Unterschied in der Verringerung der Symptome einer Psychose“, sagte Shinn, der nicht an der Studie beteiligt war.
„Was wirklich aufregend ist“, ist, dass das Medikament im Vergleich zu Placebo keine Gewichtszunahme oder extrapyramidale Symptome verursachte. „Sowohl aus Sicht der Wirksamkeit als auch der Nebenwirkungen denke ich, dass mehr Patienten mit Schizophrenie bereit sein werden, Medikamente einzunehmen“, bemerkte Shinn.
Kommentieren Sie auch diese Forschung für Medizinische Nachrichten von MedscapeRené Kahn, MD, PhD, Professor und Lehrstuhlinhaber für Psychiatrie an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York, stellte fest, dass aktuelle antipsychotische Medikamente gegen Schizophrenie „direkt auf das Dopaminsystem wirken – entweder als Dopaminantagonisten oder partielle Agonisten“.
Xanomeline-trospium bietet einen „neuen Wirkmechanismus, ein neues System, auf das bei der Behandlung von Schizophrenie abzielt, und die Wirkung war ziemlich groß, sodass das Medikament nicht einfach vorbeikam“, sagte Kahn.
Dennoch: „Wir müssen abwarten, ob es genauso wirksam oder wirksamer ist als die derzeit auf dem Markt erhältlichen Medikamente. Der Beweis für den Pudding wird kommen, wenn es vermarktet und bei Tausenden und Abertausenden von Patienten angewendet wird“, fügte Kahn hinzu.
Die Mitautoren eines begleitenden Kommentars sagen, dass die EMERGENT-2-Ergebnisse „stark die Möglichkeit unterstützen, dass der Agonismus von Muskarinrezeptoren seit mehr als 70 Jahren die erste brauchbare antipsychotische Alternative zur Blockierung des Dopamin-D2-Rezeptors darstellt, und als solche weitere Forschung ermutigen.“
Da es sich um eine regulatorische Studie handelt, liefert EMERGENT-2 jedoch keine Vergleichsdaten zum Nutzen und Schaden von KarXT mit bestehenden Alternativen.
Dies stellt eine „verpasste Gelegenheit dar, Patienten und Ärzten die klinisch benötigten Informationen zur Verfügung zu stellen – welche Behandlung ist für einen Patienten die erste Wahl?“ schreibt Andrea Cipriani, MD, PhD, mit der Abteilung für Psychiatrie der Universität Oxford, Vereinigtes Königreich, und Co-Autoren.
Die Studie wurde von Karuna Therapeutics finanziert. Mehrere Autoren gaben Beziehungen zum Unternehmen bekannt. Kahn gab verschiedene Beziehungen zur Boehringer Ingelheim International GmbH bekannt. Cipriani erhielt Forschungs-, Bildungs- und Beratungshonorare vom italienischen Netzwerk für pädiatrische Studien, der CARIPLO-Stiftung, Lundbeck und Angelini Pharma und war Chefforscher einer von Janssen gesponserten Studie über Seltorexant bei Depressionen bei Jugendlichen. Shinn hatte keine relevanten Angaben.
