Ein neuartiges orales Medikament gegen Plaque-Psoriasis, das auf denselben Entzündungsweg abzielt wie derzeit verfügbare parenterale Therapien, erwies sich in einer Phase-2-Dosisfindungsstudie als vielversprechend für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer Erkrankungen.
Von den 255 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die nach dem Zufallsprinzip entweder einem Placebo oder einem oralen Interleukin (IL)-23-Rezeptor-Antagonisten-Peptid mit der Bezeichnung JNJ-77242113 (Janssen) zugewiesen wurden, erhielten 79 % das orale Mittel in der höchsten Dosis von 100 mg zweimal täglich zeigten in Woche 16 eine Verringerung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) um mindestens 75 % (PASI 75) im Vergleich zu 9 % der Patienten, die Placebo erhielten, berichtete Dr. Robert Bissonnette von Innovaderm Research in Montreal. Quebec, Kanada und Kollegen.
„Das Ausmaß der Verringerung der Psoriasis, das bei höheren Dosen von JNJ-77242113 in Woche 16 beobachtet wurde, war in seiner Größenordnung vergleichbar mit den Reaktionen, die bei mehreren der injizierbaren Biologika beobachtet wurden, die derzeit für Psoriasis zugelassen sind“, schrieben die Forscher der FRONTIER-1-Studie in Das New England Journal of Medicine (NEJM).
Die Forscher stellten fest, dass 60 % der Patienten, denen die 100-mg-Dosis des Wirkstoffs verabreicht wurde, eine PASI-90-Reaktion zeigten, was im Vergleich zu den Ergebnissen in Phase-3-Studien mit zwei anderen oral verfügbaren Therapien gegen Psoriasis, Deucravacitinib (Sotyktu), positiv ist Apremilast (Otezla). Sie warnten jedoch davor, aus diesen Daten weitere Schlussfolgerungen zu ziehen, da diese Wirkstoffe in Vergleichsstudien nicht direkt mit JNJ-77242113 getestet wurden.
Zielt auf IL-23 und IL-17
Bei dem Prüfpräparat handelt es sich um ein orales IL-23-Rezeptor-Antagonist-Peptid, das selektiv die proximale Signalübertragung von IL-23 sowie die Produktion nachgeschalteter entzündlicher Zytokine wie IL-17 blockiert, so die Autoren.
„Die Modulation des Interleukin-23-Signalwegs durch den Einsatz monoklonaler Antikörper hat sich bei der Behandlung von Psoriasis als wirksam erwiesen und wird als mit einem günstigeren Sicherheitsprofil verbunden als ältere orale Therapien (z. B. Cyclosporin, Acitretin, Methotrexat und Dimethylfumarat). )“, schrieben die Ermittler.
Zu den derzeit verfügbaren biologischen Wirkstoffen gegen IL-23 gehören Guselkumab (Tremfya), Risankizumab (Skyrizi) und Tildrakizumab (Ilumya). Diese Wirkstoffe müssen intravenös oder subkutan verabreicht werden, während JNJ-77242113 oral eingenommen wird, was ihm einen theoretischen Vorteil hinsichtlich der Patientenpräferenz verschafft.
Das neuartige Medikament muss zweimal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden, mindestens zwei Stunden vor dem Essen oder Trinken. Wer es einnimmt, muss nach der Einnahme des Medikaments weitere 30 Minuten mit dem Essen oder Trinken warten. (Medizinische Nachrichten von Medscape hat erfahren, dass Patienten in geplanten Phase-3-Studien angewiesen werden, beim Aufwachen eine doppelte Tagesdosis einzunehmen und dann 30 Minuten mit dem Essen oder Trinken zu warten.)
„Zutiefst effektiv“
Die Ergebnisse dieser Studie haben mindestens einen ehemaligen Skeptiker von der Wirksamkeit des neuartigen Wirkstoffs überzeugt.
„Sie baten mich, die Studie durchzuführen, und ich lehnte ab, weil ich nicht glaubte, dass sie funktionieren würde“, sagte Mark G. Lebwohl, MD, Dekan für klinische Therapeutika an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai und Professor und Professor emeritierter Vorsitzender der Abteilung für Dermatologie am Mount Sinai Medicine in New York, NY.
Im Interview mit Medizinische Nachrichten von MedscapeLebwohl sagte, dass er zunächst bezweifelte, dass ein Peptid, eine kurze Kette von Aminosäuren, die gegen einen Rezeptor gerichtet sind, wirksam sein könnte, weil es wahrscheinlich im Darmtrakt verdaut würde.
„Tatsächlich werden mehr als 99 % davon verdaut, aber die Daten zeigen, dass die winzige Menge, die durchkommt, äußerst wirksam ist“, sagte er.
„Ich hätte nie geglaubt, dass das funktionieren würde – und das hat es auch“, fügte Lebwohl hinzu.
Er hat sich als Prüfarzt für die derzeit rekrutierte Phase-3-Studie ICONIC-LEAD engagiert, in der JNJ-77242113 im Vergleich zu Placebo bei Jugendlichen und Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis getestet wird.
In einem Leitartikel zur Studie in NEJM stellte Joel M. Gelfand, MD, MSCE, stellvertretender Vorsitzender der klinischen Forschung und medizinischer Direktor der Dermatology Clinical Studies Unit an der University of Pennsylvania in Philadelphia, fest, dass der PASI, wenn er in größeren Studien bestätigt wird Die 90-Grad-Rate bei der höchsten Dosis „wäre ähnlich wie bei den wirksamsten injizierbaren Biologika“, ohne Hinweise auf erhöhte Nebenwirkungen bei höheren Dosen.
„Allerdings wurden zwei Fälle von Infektionen (COVID-19 und eine infizierte Zyste) und ein Suizidversuch als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet; größere Studien werden erforderlich sein, um festzustellen, ob solche Ereignisse auf Zufall, Psoriasis selbst oder die Hemmung von Interleukin zurückzuführen sind.“ 23-Signalisierung“, warnte Gelfand, Direktor des Psoriasis- und Phototherapie-Behandlungszentrums an der University of Pennsylvania.
Lebwohl erzählte Medizinische Nachrichten von Medscape dass derzeit verfügbare IL-23-Signalinhibitoren ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil aufweisen und dass der orale Prüfwirkstoff ebenfalls sehr sicher zu sein scheint.
„Es geht darum, ein Ziel zu sehen, dessen Auswirkungen bekannt sind und die alle gut und nicht schlecht sind“, sagte er.
FRONTIER-1 Details
Die Forscher rekrutierten geeignete Erwachsene im Alter von 18 Jahren oder älter, die an mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis litten, wie durch einen Investigator's Global Assessment-Score ≥ 3, einen Psoriasis-Befall der gesamten Körperoberfläche von mindestens 10 % und einen PASI-Score ≥ 12 definiert die Diagnose Plaque-Psoriasis mindestens 6 Monate vor Beginn der Studie erhalten hatte. Die Teilnehmer mussten Kandidaten für eine Phototherapie oder eine systemische Psoriasis-Therapie sein.
Den Patienten wurde der Wirkstoff in Dosen von 25 mg ein- oder zweimal täglich, 50 mg einmal täglich oder 100 mg ein- oder zweimal täglich über 16 Wochen zugeteilt.
Es gab eine deutliche Dosisreaktion: 37 % der Patienten, denen eine einmal tägliche Dosis von 25 mg zugewiesen wurde, erreichten in Woche 16 den primären Endpunkt einer PASI-75-Reaktion, verglichen mit 51 % der Patienten, denen eine zweimal tägliche Dosis von 25 mg zugewiesen wurde. 58 % wurden einer einmal täglichen 50-mg-Dosis zugeordnet, 65 % einer einmal täglichen 100-mg-Dosis und 79 % einer zweimal täglichen 100-mg-Dosis (P für Dosis-Wirkungs-Verhältnis < .001).
Wie bereits erwähnt, hatten 9 % der Patienten in der Placebogruppe in Woche 16 ein PASI-75-Ansprechen.
Nach einer durchschnittlichen Dauer von 15,9 Wochen traten unerwünschte Ereignisse nach der ersten Dosis von JNJ- auf.
77242113 (alle Dosisgruppen wurden für die Sicherheitsanalyse zusammengefasst) wurden bei 47 % der Patienten mit einer einmal täglichen Dosis von 25 mg, 49 % mit einer zweimal täglichen Dosis von 25 mg und 60 % mit einer einmal täglichen Dosis von 50 mg berichtet 44 % bei einer einmal täglichen Dosis von 100 mg und 62 % bei einer zweimal täglichen Dosis von 100 mg. Unerwünschte Ereignisse nach der ersten Dosis traten bei 51 % der Patienten auf, die Placebo erhielten.
Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse nahm mit zunehmend höheren Dosierungen nicht signifikant zu.
Wie Gelfand in seinem Leitartikel feststellte, kam es zu drei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die alle bei Patienten auftraten, die das aktive Medikament einnahmen: ein Fall von COVID-19 bei einem Patienten und ein Selbstmordversuch bei einem Patienten, beide unter der 100-mg-Einnahme einmal täglich Dosisgruppe und eine infizierte Zyste in der 50-mg-Gruppe einmal täglich. Der Hauptermittler und der Sponsor stellten fest, dass alle drei Ereignisse nichts mit JNJ-77242113 zu tun hatten.
Während der Studie gab es keine Berichte über Todesfälle, schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder Krebserkrankungen.
Die Studie wurde von Janssen Research and Development unterstützt. Bissonnette gab mit Janssen institutionelle Forschungsgelder sowie die Beteiligung an Beiräten und Honoraren bekannt. Gelfand gab die Beratung für Janssen Biotech bekannt. Lebwohl gab institutionelle Forschungsgelder von Janssen bekannt, jedoch keine persönlichen Honorare.
Neil Osterweil, ein preisgekrönter Medizinjournalist, schreibt seit langem regelmäßig für Medscape.
