Neue nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel können den Zytokinsturm hemmen und die angeborene Immunität bewahren

Sehr früh in der COVID-19-Pandemie bestätigten klinische Studien mit Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, dass Kortikosteroide wie Dexamethason die Sterblichkeit senkten, sie waren jedoch schädlich, wenn sie bei den ersten COVID-19-Symptomen angewendet wurden, da die angeborene antivirale Immunität geschwächt wurde, was zu einer Verringerung der Mortalität führte verzögerte Virusclearance und unerwünschte Folgen bei schweren Viruspneumonien.

In diesem Szenario hat der spanische Nationale Forschungsrat (CSIC) im März 2020 die interdisziplinäre Plattform „Global Health“ (PTI) ins Leben gerufen, die sich der Bekämpfung der Pandemie widmet und alle Aspekte der Krise abdeckt, von sozialen bis hin zu therapeutischen Aspekten. Einer der Vorzüge dieser Plattform bestand darin, mehrere CSIC-Forscher verschiedener Fachrichtungen sowie Universitätsprofessoren und einige Krankenhäuser in Spanien zusammenzubringen und ihr Fachwissen, ihre Labore und Einrichtungen in den Dienst der besten Ideen und Initiativen zu stellen, die von einem hochrangigen Ausschuss ausgewählt wurden qualifizierte Experten.

Jetzt ein multidisziplinäres Team, bestehend aus einigen Forschungsgruppen verschiedener CSIC-Institute, der Universitat Politècnica de València sowie anderen akademischen und klinischen Institutionen unter der Leitung von Prof. Jose María Benlloch (I3M) und Dr. Pablo Botella (ITQ). , hat AG5 vorgestellt, eine neuartige nichtsteroidale entzündungshemmende (NSAID) und selektive Immunregulatorverbindung.

Die Hauptneuheit von AG5 besteht darin, eine neue Klasse entzündungshemmender Medikamente zu eröffnen. Im Gegensatz zu NSAIDs ist AG5 wie Dexamethason in der Lage, den Zytokinsturm zu hemmen, bewahrt jedoch im Gegensatz zu Kortikosteroiden die angeborene Immunität ausreichend. Dies ist im Frühstadium einer naiven Infektion von entscheidender Bedeutung, da der Körper eine Abwehrreaktion gegen den neuen Krankheitserreger entwickeln muss. AG5 wurde durch eine sorgfältige Screening-Studie aus anderen Andrographolid-Derivaten mit ähnlicher Struktur ausgewählt, um die Wirksamkeit zu verbessern und gleichzeitig die Toxizität zu minimieren. Diese neue Verbindung ist eine vielversprechende therapeutische Alternative zu Dexamethason (und allgemein zu Kortikosteroiden), mit viel weniger Nebenwirkungen und Toxizität und der Erhaltung des angeborenen Immunsystems.

In vitro Tests haben gezeigt, dass AG5 ein Inhibitor von Caspase-1 ist und in der Lage ist, die Immunantwort bei Entzündungsprozessen im Zusammenhang mit bakteriellen und viralen Infektionen zu modulieren. Darüber hinaus wurde die therapeutische Wirksamkeit von AG5 in verschiedenen Tiermodellen für Entzündungen (Zebrafisch, Maus) mit und ohne assoziierter Virusinfektion gezeigt. Beispielsweise ist AG5 in der Lage, den Zytokinsturm in SARS-CoV-2-infizierten humanisierten Mäusen zu hemmen, ohne die Immunantwort vollständig zu unterdrücken.

Es wird erwartet, dass AG5 bei der Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Lungenentzündung und Fettlebererkrankung sehr nützlich sein wird. Darüber hinaus wurde AG5 zur Vorbeugung und Behandlung des Zytokinsturms in der CAR-T-Zelltherapie vorgeschlagen.

Veröffentlichung

Die AG5-Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift veröffentlicht Biomedizin und Pharmakotherapie von Elsevier. Ein erstes spanisches Patent wurde im Jahr 2023 erteilt, und seine Erweiterung durch internationale Patentanmeldung (PCT) ist kürzlich durch europäische und US-amerikanische Anmeldungen in die nationale Phase eingetreten. Darüber hinaus wurde kürzlich eine weitere europäische Patentanmeldung eingereicht.

Entwicklungsstadium von AG5

Derzeit ist die präklinische Forschung mit AG5 fast abgeschlossen, einschließlich der Toxikologiestudie in verschiedenen validierten Tiermodellen (Maus, Ratte und Kaninchen), und die Ausweitung der industriellen Produktion dieses Arzneimittels ist im Gange. Bis 2024 ist ein Antrag bei der spanischen Agentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (AEMPS) für eine klinische Studie der Phase I/II zur Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Fettlebererkrankung vorgesehen.

Wie wirkt das neue Medikament AG5?

AG5 ist ein synthetisches Sulfonderivat von Andrographolid, dem Wirkstoff von Andrographis paniculata Pflanze, endemisch in bestimmten Regionen in Indien, Sri Lanka und anderen Gebieten in Südostasien. Aus therapeutischer Sicht bietet das Sulfonsäurederivat erhebliche Vorteile, da davon ausgegangen wird, dass es die entzündungshemmende Wirkung deutlich erhöht und auch das pharmakokinetische Profil im Hinblick auf die ursprüngliche Chemikalie verbessert.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde von der NextGenerationEU Recovery and Resilience Facility durch die PTI+ Global Health Platform des spanischen Nationalen Forschungsrats und von der Generalitat Valenciana durch das Programm „Ayudas dringendes para proyectos de investigación, desarrollo tecnológico e innovación (I+D+i) por“ unterstützt la COVID-19“, mit verschiedenen Projekten, deren Hauptforscher Dr. Pablo Botella (ITQ) ist. Außerdem wurde diese Arbeit vom FONDO SUPERA COVID-19 (IP, Dr. Jesus San Miguel, Clínica Universidad de Navarra) und vom Severo Ochoa Center of Excellence Program (ITQ) finanziert.