Neue Entdeckung könnte Doppelschlag gegen Krebs sein

Ein multinationales Forscherteam unter der Leitung der Columbia University hat herausgefunden, dass Tumore ein einzelnes zelluläres Protein umfunktionieren können, um sich auf zwei verschiedene Arten vor dem Immunsystem zu verstecken. Medikamente, die auf dieses Protein abzielen, könnten vielen Krebsarten einen doppelten Schlag versetzen und die Immuntherapie, eine der neuesten Arten von Tumortherapien, noch wirksamer machen.

Eines der Kennzeichen von Krebs ist die Instabilität des Genoms, eine erhöhte Tendenz des Genoms, während der Zellteilung Mutationen zu erwerben. Diese Genominstabilität löst wiederum angeborene Immunsensoren in der Zelle aus, die dann die Teile des genetischen Materials erkennen, die aus dem Zellkern in das umgebende Zytoplasma gelangen.

„Dies kann im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung von Vorteil sein, da es zur Freisetzung von Chemokinen führen kann, die Immunzellen in den Tumor locken“, sagt Alberto Ciccia, außerordentlicher Professor für Genetik und Entwicklung an der Columbia University und Mitglied der Herbert Irving Comprehensive Cancer Center. Die reagierenden Immunzellen können dann die Krebszelle töten, bevor sie außer Kontrolle gerät.

Leider gelingt es einigen Krebsarten, eine Immun-Checkpoint-Reaktion zu aktivieren, im Wesentlichen ein „Hier ist nichts zu sehen“-Signal, um der anfänglichen Reaktion zu entgehen. Kürzlich entwickelte Therapien, eine Art Immuntherapie namens Checkpoint-Inhibitoren, können dieses Problem lösen, indem sie die Checkpoint-Reaktion unterdrücken, aber diese Immun-Checkpoint-Blockade-Behandlungen versagen bei einigen Patienten immer noch.

SMARCAL1: Ein Einmolekül-Immunevasionssystem

„Wir waren daran interessiert, das Zusammenspiel zwischen der angeborenen Immunantwort und der Immun-Checkpoint-Reaktion zu untersuchen“, sagt Ciccia, die leitende Autorin des in der Zeitschrift veröffentlichten Artikels, der die neuen Ergebnisse beschreibt Zelle. Ein Postdoktorand in Ciccias Labor, Giuseppe Leuzzi, leitete die Studie und nutzte ein cleveres genetisches Screening, um zelluläre Proteine ​​zu identifizieren, die mit beiden Reaktionen verbunden sind. „Wir hatten erwartet, Faktoren zu finden, die beide Reaktionen verstärken würden“, sagt Ciccia. Das Team entdeckte jedoch eine Untergruppe von Proteinen mit entgegengesetzten Auswirkungen auf die beiden Reaktionen.

Insbesondere ein Protein namens SMARCAL1 scheint die Signalübertragung des angeborenen Immunsystems zu unterdrücken und gleichzeitig die Produktion von Immun-Checkpoint-Proteinen zu induzieren. Es handelt sich um ein Einmolekül-Immunevasionssystem. „Wenn man diesen Faktor inaktiviert, aktiviert man den angeborenen Immunweg und reduziert die Expression eines der Immun-Checkpoint-Proteine“, sagt Ciccia.

In Zusammenarbeit mit einem internationalen Team von Mitarbeitern mehrerer anderer Institutionen zeigten die Forscher, dass die beiden Funktionen über zwei unterschiedliche Mechanismen funktionieren. SMARCAL1 fungiert als Faktor, der die Genomstabilität während der DNA-Replikation aufrechterhält, und auch als Transkriptionsregulator, der die Produktion von Immun-Checkpoint-Proteinen induzieren kann.

Ein vielversprechendes Ziel für neue Therapien

„Indem wir auf diesen Faktor abzielen, könnten wir einen doppelten Nutzen erzielen, indem wir die angeborene Immunität und die Infiltration von Tumoren durch Immunzellen erhöhen und gleichzeitig die Fähigkeit der Krebszellen einschränken, dem Immunsystem durch Immunkontrollpunkte zu entgehen“, sagt Ciccia. Das Team testete diese Idee in einem Mausmodell der Tumorimmunreaktionen mit vielversprechenden Ergebnissen. Sie analysierten auch Patientendaten aus dem Krebsgenomatlas und stellten fest, dass eine hohe SMARCAL1-Expression mit schlechten klinischen Ergebnissen korreliert.

„Wir hoffen, kleinmolekulare Inhibitoren von SMARCAL1 entwickeln zu können und zu sehen, ob wir die Effekte, die wir in unseren genetischen Modellen beobachten, rekapitulieren können“, sagt Ciccia. Obwohl er betont, dass noch viele Hürden auf dem Weg zur Umsetzung der neuen Erkenntnisse in wirksame Therapien bestehen, ist Ciccia hinsichtlich der Aussichten optimistisch. Tatsächlich war SMARCAL1 nicht das einzige potenzielle Ziel, das das Team im ersten Screen identifizierte. „Das sind Faktoren, die, wenn man sie inaktiviert, es einem ermöglichen könnten, mehrere unterschiedliche Reaktionen zu erzielen, die von Vorteil sein könnten“, sagt Ciccia.