Eine neue, systematische Analyse von Krebszellen identifiziert 370 potenzielle vorrangige Angriffspunkte für Medikamente bei 27 Krebsarten, darunter Brust-, Lungen- und Eierstockkrebs.
Durch die Betrachtung mehrerer Schichten funktioneller und genomischer Informationen konnten Forscher einen unvoreingenommenen, umfassenden Überblick darüber gewinnen, was Krebszellen das Wachstum und Überleben ermöglicht. Sie identifizieren neue Möglichkeiten für Krebstherapien und machen damit einen bedeutenden Schritt hin zu einer neuen Generation intelligenterer und wirksamerer Krebsbehandlungen.
In der umfassendsten Studie ihrer Art haben Forscher des Wellcome Sanger Institute, Open Targets und ihre Mitarbeiter Daten von 930 Krebszelllinien zusammengefasst. Anschließend nutzten sie Methoden des maschinellen Lernens, um die Wirkstoffziele zu finden, die für die Entwicklung neuer Behandlungen am vielversprechendsten sind, und die Patienten, die von solchen Behandlungen am meisten profitieren würden. Dazu gehörte die Beurteilung des Vorkommens dieser Ziele in tatsächlichen Patiententumoren und deren Verknüpfung mit spezifischen biologischen Markern sowie genetischen und molekularen Merkmalen, die in den Tumoren gefunden wurden.
Die heute (11. Januar) veröffentlichten Ergebnisse in Krebszellebringen Forscher nicht nur einen Schritt näher an die Erstellung einer vollständigen Krebsabhängigkeitskarte heran1 Wir helfen dabei, jede Schwachstelle bei jeder Krebsart zu erkennen und gezielte Anstrengungen zur Beschleunigung der Entwicklung gezielter Krebsbehandlungen zu unternehmen.
Es gibt viele Krebsarten, für die es derzeit keine wirksamen Behandlungen gibt, beispielsweise Leber- und Eierstockkrebs. Chemotherapie und Strahlentherapie sind wirksame Behandlungsmethoden, können aber nicht zwischen normalen und krebsartigen Zellen unterscheiden und so Schäden im gesamten Körper mit schwerwiegenden Nebenwirkungen wie extremer Müdigkeit, Übelkeit und Haarausfall verursachen.
Neue Präzisionsmedikamente, die auf genau den genetischen Mutationen basieren, die den Krebs auslösen, werden benötigt, um den Millionen von Patienten zu helfen, bei denen jedes Jahr irgendeine Form von Krebs diagnostiziert wird und die für jeden sechsten Todesfall weltweit verantwortlich sind2. Allerdings weist die Medikamentenentwicklung eine Misserfolgsquote von 90 Prozent auf3was es sowohl kostspielig als auch ineffizient macht.
Bei über 20.000 potenziellen Krebszielen im Genom ist es eine große Herausforderung zu bestimmen, welche als Ziel für bestimmte Krebsarten und Patienten geeignet sind.
In dieser neuen Studie haben sich Forscher des Wellcome Sanger Institute und ihre Mitarbeiter vorgenommen, potenzielle Angriffspunkte für Medikamente einzugrenzen. Durch die Analyse der verfügbaren Daten des Projekts „Cancer Dependency Map“, bei dem die CRISPR-Technologie zum Einsatz kam4 Indem sie jedes Gen in 930 menschlichen Krebslinien einzeln zerstörten, konnten sie den bisher umfassendsten Überblick über potenzielle neue Krebsziele erstellen.
Die Forscher identifizierten zunächst Schwächen bei verschiedenen Krebsarten – sogenannte genetische Abhängigkeiten, das heißt, auf welche Gene, Proteine oder zellulären Prozesse Krebszellen zum Überleben angewiesen sind –, die für die Entwicklung neuer Therapien genutzt werden könnten. Anschließend verknüpften sie diese Schwächen mit klinischen Markern, um Patienten zu identifizieren, bei denen diese Therapien am wirksamsten wären. Schließlich untersuchten sie, wie Abhängigkeitsmarkerpaare in bekannte Netzwerke molekularer Interaktionen innerhalb von Zellen passen, und lieferten Hinweise darauf, wie die Zellbiologie durch Krebs gestört wird und welche Ziele die wirksamsten Therapien hervorbringen könnten.
Die Arbeit liefert ein klareres Verständnis dafür, welche Krebsarten möglicherweise durch bestehende Strategien zur Arzneimittelentwicklung behandelt werden können, und zeigt Bereiche auf, in denen neue und innovative Ansätze erforderlich sind.
Die Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, die Behandlungen an die einzigartigen Merkmale jeder Krebsart anzupassen, und versprechen in Zukunft eine individuellere Versorgung von Patienten mit weniger Nebenwirkungen.
Dr. Francesco Iorio, Co-Hauptautor der Studie vom Computational Biology Research Center of Human Technopole, sagte: „Durch die Analyse des bisher umfangreichsten Datensatzes zur Krebsabhängigkeit präsentieren wir die bisher umfassendste Karte der Anfälligkeiten menschlicher Krebserkrankungen – ihrer „Achillesferse“. Wir ermitteln eine neue Liste von Zielen mit höchster Priorität für potenzielle Behandlungen sowie Hinweise darauf, welche Patienten am meisten davon profitieren könnten – alles möglich durch die Entwicklung und den Einsatz innovativer Methoden der Computer- und Maschinenintelligenz.“
Dr. Mathew Garnett, Co-Hauptautor der Studie am Wellcome Sanger Institute und Open Targets, sagte: „Unsere Arbeit deckt 370 potenzielle vorrangige Ziele für die Bekämpfung der häufigsten Krebsarten auf, darunter Brust-, Lungen- und Dickdarmkrebs. Diese Arbeit nutzt die neuesten Erkenntnisse der Genomik und Computerbiologie, um zu verstehen, wie wir Krebszellen am besten bekämpfen können. Dies wird Arzneimittelentwicklern helfen, ihre Bemühungen auf die Ziele mit dem höchsten Wert zu konzentrieren, um neue Medikamente schneller an Patienten zu bringen.“
Zwei Menschen haben möglicherweise die gleiche Krebsart, ihre Krankheiten können sich jedoch unterschiedlich verhalten. Deshalb brauchen wir Präzisionsmedizin. Diese ehrgeizige Arbeit ist ein überzeugendes Beispiel dafür, dass die Forschung von Anfang an in die Arzneimittelentwicklung einfließt und den Weg für wirksamere Präzisionskrebstherapien ebnet. Wenn Menschen Behandlungen für ihren individuellen Krebs erhalten, können sich die Erfolgsaussichten verbessern und mehr Menschen, die von Krebs betroffen sind, zu einem längeren und besseren Leben verhelfen.“
Dr. Marianne Baker, Science Engagement Manager, Cancer Research UK
Quelle:
Willkommen Sanger Institut
Zeitschriftenreferenz:
Pacini, C., et al. (2024). Eine umfassende klinisch fundierte Karte der Abhängigkeiten in Krebszellen und ein Rahmenwerk für die Zielpriorisierung. Krebszelle. doi.org/10.1016/j.ccell.2023.12.016.
