Wenn Ben Brown, wissenschaftlicher Assistenzprofessor für Chemie, an die Opioid-Epidemie denkt, betrachtet er das Problem auf molekularer Ebene. In der Medizin rechtmäßig eingesetzte Schmerzmittel wie Oxycodon machen stark abhängig, aber ein besseres Verständnis der Wechselwirkung ihrer Moleküle mit Proteinen im Körper könnte zur Entwicklung nicht süchtig machender Alternativen führen, sagte er.
Im Mai gewährte das National Institute on Drug Abuse Brown 1,5 Millionen US-Dollar über einen Zeitraum von fünf Jahren, um seine Arbeit in diesem Bereich voranzutreiben. Brown, Fakultätsmitglied des Vanderbilt Center for Addiction Research und des Center for Applied Artificial Intelligence in Protein Dynamics, entwickelt künstliche Intelligenz, die Milliarden potenzieller Opioid-Medikamente analysiert, um detaillierte Einblicke in deren Interaktion mit Schlüsselproteinen zu gewinnen. Die restlichen 875.000 US-Dollar des Zuschusses fließen an Vanderbilt zur Deckung indirekter und administrativer Kosten im Zusammenhang mit Browns Forschung.
Brown wird seine Forschung auf Mu-Opioid-Rezeptoren konzentrieren, Signalproteine im Zentralnervensystem, die an Opioide binden. Diese Rezeptoren modulieren Schmerz, Stress, Stimmung und andere Funktionen. Medikamente, die auf diese Rezeptoren abzielen, gehören zu den stärksten Analgetika, machen aber auch am meisten abhängig.
Das Stipendium, ein Avenir Award in Chemistry and Pharmacology of Substance Use Disorders, wird von NIDA an Nachwuchsforscher vergeben, die hochinnovative Studien vorschlagen und die Zukunft der Suchtwissenschaft repräsentieren.
Die Energie und der Enthusiasmus, die Ben in seine Wissenschaft und wissenschaftliche Zusammenarbeit einbringt, sind herausragend, und es ist angemessen, dass er als junger Pionier auf seinem Gebiet anerkannt wird. Ben ist einer der intellektuellen Mitwirkenden bei der Gründung des Center for Applied AI in Protein Dynamics. Ich gehe davon aus, dass Ben grundlegende Fortschritte in mehreren Kernaspekten des computergestützten Arzneimitteldesigns erzielen wird.“
Hassane Mchaourab, Direktor des Center for Applied AI in Protein Dynamics und Louise B. McGavock Chair und Professor für Molekularphysiologie und Biophysik
Browns Rechenplattform modelliert Arzneimittel-Protein-Wechselwirkungen auf eine Weise, die ihre dynamischen körperlichen Bewegungen berücksichtigt. Diese Bewegungen, Konformationsänderungen genannt, können innerhalb von Millisekunden erfolgen und einen großen Unterschied darin machen, wie sich ein Protein verhält und ein niedermolekulares Medikament bindet oder mit ihm interagiert.
Durch die rechnerische Modellierung dieser Bewegung können Algorithmen effektiver vorhersagen, wie eng Proteine und Medikamente interagieren und welche Auswirkungen dieses Zusammenspiel hat. Diese Informationen werden verwendet, um Milliarden potenzieller Medikamente zu testen – ein beispielloses Ausmaß für hochdynamische Proteine – oder neue Medikamente mit Eigenschaften zu entwickeln, die zu weniger süchtig machenden Nebenwirkungen führen.
Es gibt bereits Computerplattformen, die die Struktur von Proteinen und ihre Wechselwirkungen mit Arzneimitteln modellieren. Sie vernachlässigen jedoch weitgehend Konformationsänderungen und können nur schlecht vorhersagen, wie sich ein neues Arzneimittel verhalten wird. Dies ist teilweise auf den Mangel an Daten zurückzuführen, die für Trainingsalgorithmen verfügbar sind.
Mit datenreichem Material der Forscher Craig Lindsley, Heidi Hamm und Vsevolod V. Gurevich von Vanderbilt, Matthias Elgeti von der Universität Leipzig und Wu Beili vom Shanghai Institute of Materia Medica wird Brown von ihm entworfene Arzneimittelmoleküle und Rezeptoren synthetisieren, funktionell validieren und strukturell charakterisieren die Forscher. Im Anschluss an diese Komponente des Zuschusses wird Brown die Daten zurück in die Rechenplattform einspeisen, damit sie als Ausgangspunkt für weitere Optimierungsrunden verwendet werden können – eine rechnerisch-experimentelle iterative Rückkopplungsschleife.
„Man sieht, dass pädiatrische Patienten operiert werden, postoperativ ein Opioid einnehmen und danach ein Problem haben. Das ist wirklich traurig“, sagte Brown. „Das Ziel besteht also darin, Schmerzmittel bereitzustellen, ohne das Risiko einer Sucht einzugehen. Und für Suchtkranke neue Medikamente zur Verfügung zu stellen, die bei der Genesung helfen.“
Zu Browns Forschungseinrichtungen gehören neben dem Center for Applied AI in Protein Dynamics und VCAR auch das Center for Structural Biology und das Vanderbilt Institute of Chemical Biology.
