Insilico Medicine („Insilico“), ein auf generativer künstlicher Intelligenz (KI) basierendes Arzneimittelforschungsunternehmen im klinischen Stadium, veröffentlichte kürzlich eine frühe Studie, in der es MYT1 als vielversprechendes neues therapeutisches Ziel für Brust- und gynäkologischen Krebs identifiziert und eine Reihe von entdeckt hat neuartige, wirksame und hochselektive Inhibitoren, die speziell auf MYT1 abzielen. Diese Ergebnisse wurden durch die KI-gesteuerte generative Biologie- und Chemie-Engine von Insilico unterstützt und im veröffentlicht Zeitschrift für Medizinische Chemie im Dezember 2023.
Weltweit stellen Brust- und gynäkologische Krebserkrankungen eine ernsthafte Bedrohung für die Gesundheit, Fruchtbarkeit und allgemeine Lebensqualität von Frauen dar. Um potenzielle Ziele für neue Therapeutika zu identifizieren, nutzt das Forschungsteam Insilicos proprietäre KI-gesteuerte Zielidentifizierungsplattform PandaOmics, um Daten von fünf Formen gynäkologischer Krebsarten zu analysieren, darunter Eierstock-, Endometrium-, Gebärmutterhals- und Brustkrebs, insbesondere dreifach negativer Brustkrebs Krebs. Bemerkenswert ist, dass MYT1 hinsichtlich der Relevanz bei allen Krankheiten durchweg an der Spitze stand.
MYT1 ist ein Mitglied der Wee1-Kinase-Familie und wird in den meisten normalen Geweben selten, in den meisten Krebsarten jedoch stark exprimiert. Es wurde berichtet, dass die MYT1-Hemmung und CCNE1 Amplifikation, ein Zustand, der als synthetische Letalität bekannt ist, spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus, was darauf hindeutet, dass die MYT1-Hemmung eine vielversprechende synthetische letale Therapiestrategie für die Behandlung von Krebsarten mit Genominstabilität ist (z. B. CCNE1-Amplifikation).
Allerdings ist MYT1 stark homolog zu Wee1, was die Entwicklung selektiver MYT1-Inhibitoren schwierig macht. In dieser Studie hat Insilico mit Unterstützung von Chemsitry42, der KI-gesteuerten Plattform zur Erzeugung kleiner Moleküle von Insilico, die Lücke bei selektiven MYT1-Inhibitoren geschlossen. Unter Verwendung von strukturbasierten Arzneimitteldesign-Strategien (SBDD) und der Anwendung strenger Filter für Ähnlichkeit und Selektivität hat Insilico von Grund auf eine Reihe von Verbindungen entwickelt, die auf MYT1 abzielen. Unter diesen neuartigen Verbindungen erwies sich eine Reihe als Erfolgsverbindungen.
Anschließend führte Insilico eine Röntgenkristallstrukturanalyse des Komplexes durch und stellte fest, dass subtile chemische Strukturmodifikationen einen erheblichen Einfluss auf die Aktivität hatten. Dieses Wissen lieferte Orientierung für die weitere molekulare Optimierung und führte Insilico zur Entdeckung der Leitverbindung, Verbindung 21. Verbindung 21 weist eine gute MYT1-Aktivität und eine ausgezeichnete Selektivität gegenüber Wee1 und dem anderen Kinase-Panel auf, was das potenzielle Risiko für Off-Target-Effekte und -Möglichkeiten verringert in ein sichereres Profil übersetzen. In präklinischen Studien zeigte es sich ebenfalls als wirksam in vivo Antitumorwirksamkeit und ein vielversprechendes Profil bei ADME und PK/PD.
Der innovative Ansatz dieses Programms hat nicht nur eine Methode zur effektiven Zielidentifizierung vorgestellt, sondern auch zur Entwicklung eines vielversprechenden selektiven MYT1-Inhibitors geführt. Verbindung 21 erweitert Insilicos Pipeline an synthetischen tödlichen Medikamenten und ebnet den Weg in eine sicherere und wirksamere therapeutische Zukunft für Patienten, die an „gynäkologischen Krebserkrankungen“ und Brustkrebs leiden.
Yazhou Wang, Ph.D., medizinische Chemieleiterin des MYT1-Programms von Insilico Medicine und Erstautorin dieses Artikels
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Wang, S., et al. (2023). Entdeckung von Tetrahydropyrazolopyrazin-Derivaten als wirksame und selektive MYT1-Inhibitoren zur Behandlung von Krebs. Zeitschrift für Medizinische Chemie. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01476
