Forscher identifizieren Protein, das mit der Metastasierung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs in Zusammenhang steht

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache in den Vereinigten Staaten, und nur 12 % der Patienten überleben fünf Jahre nach der Diagnose. Schwerer Bauchspeicheldrüsenkrebs geht mit Metastasierung einher, und es ist diese Ausbreitung von Sekundärtumoren, die in der Regel zum Tod führt. Über die molekularen Mechanismen, die die Metastasierung vorantreiben, ist jedoch wenig bekannt.

In einer am 18. Dezember veröffentlichten Studie Fortgeschrittene WissenschaftForscher der University of California in Davis zeigten eine abnormale Expression des Proteins Engrailed-1 (EN1) fördert das Fortschreiten und die Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs in vitro und in Mausmodellen. Auch das fand das Team erhöht EN1 war bei menschlichen Patienten mit schwerem, metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs verbunden, was darauf hindeutet EN1 könnte ein gutes Ziel für die Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs sein.

„Wir haben einen neuartigen epigenetischen Faktor identifiziert, der zur Metastasierung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs beitragen kann, einer der am schwierigsten zu behandelnden Krebsarten“, sagte Chang-Il Hwang, Assistenzprofessor am Department of Microbiology and Molecular Genetics der UC Davis und Senior Autor auf dem Papier. „Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen würde es uns ermöglichen, potenzielle Angriffspunkte zu identifizieren und das Überleben der Patienten zu verbessern.“

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Metastasierung ist ein wichtiger Bestandteil des Fortschreitens von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Forscher konnten jedoch keine dafür verantwortlichen genetischen Mutationen identifizieren. Aus diesem Grund vermutete Hwang, dass nichtgenetische Faktoren wie epigenetische Veränderungen oder eine veränderte Proteinproduktion eine Rolle spielen könnten. Sein Team identifizierte zuvor mehrere Transkriptionsfaktoren – Proteine, die die Produktion anderer Proteine ​​steuern –, die bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, der Metastasen erlitten hat, im Vergleich zu Primärtumoren erhöht sind.

Eines dieser Proteine, EN1ist für das Überleben von Neuronen während der Entwicklung unerlässlich und wird normalerweise nicht in erwachsenen Bauchspeicheldrüsenzellen produziert. EN1 Es wurde gezeigt, dass es aggressive Formen von Brustkrebs begünstigt, und es ist auch mit einer schlechten Prognose bei anderen Krebsarten verbunden, darunter Glioblastom und adenoidzystisches Karzinom der Speicheldrüse, seine Rolle bei Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde jedoch bisher nicht beschrieben.

Die Forscher testeten, ob es hemmend wirkt EN1 oder die Steigerung seiner Expression wirkte sich auf das Wachstum und das Überleben von Bauchspeicheldrüsenkrebs-„Organoiden“ aus – dreidimensionale Klumpen aus im Labor gezüchtetem Gewebe. Sie fanden das ohne EN1Die Wahrscheinlichkeit, dass Bauchspeicheldrüsenkrebszellen überlebten und sich teilten, war geringer, dafür aber mehr EN1 erhöhte das Überleben der Tumoren. Darüber hinaus veränderten die Forscher genetisch veränderte Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien von Mäusen, sodass sie mehr produzierten EN1 Als üblich zeigten die Zellen eine erhöhte Rate der Zellinvasion und -migration, Schlüsselmerkmale der Metastasierung.

„Das ist ganz klar EN1 ist ein wirklich wichtiger Faktor für die Aggressivität von Bauchspeicheldrüsenkrebs“, sagte Erstautor Jihao (Reno) Xu, Doktorand in der Graduiertengruppe Biochemie, Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie. „Wenn wir die Tumorzellen nehmen und sie überexprimieren lassen.“ EN1„Sie werden metastasierter und aggressiver, und wenn wir es niederschlagen, werden sie weniger metastasierend.“

Das zeigten die Forscher auch durch die Analyse öffentlich zugänglicher Patientendatenbanken EN1 ist wichtig für die Prognose beim menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das haben sie herausgefunden EN1 Die Werte waren bei einer Untergruppe von Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs erhöht, und bei Patienten mit erhöhtem Bauchspeicheldrüsenkrebs EN1 tendenziell schlechtere Prognosen.

„Patienten mit hohen Werten von EN1 haben kürzere Überlebenszeiten, was darauf hindeutet, dass es zur Aggressivität von Bauchspeicheldrüsenkrebs beiträgt“, sagte Hwang.

Jetzt arbeiten Hwang, Xu und ihre Kollegen daran, ihre Erkenntnisse in die Klinik umzusetzen, indem sie verschiedene Zielmethoden testen EN1. Sie planen außerdem, weitere nichtgenetische Faktoren zu untersuchen, die zum Fortschreiten des Bauchspeicheldrüsenkrebses beitragen könnten.

„Letztendlich wollen wir neue Therapiestrategien zur Bekämpfung dieser Krankheit identifizieren“, sagte Xu.