Forscher identifizieren Mechanismus, der bei Krebsimmuntherapie Magen-Darm-Probleme verursacht

Forscher am Health Rogel Cancer Center der University of Michigan haben einen Mechanismus identifiziert, der bei einer immunbasierten Krebsbehandlung schwere Magen-Darm-Probleme verursacht.

Sie fanden auch einen Weg, die krebstötende Wirkung der Immuntherapie ohne unerwünschte Nebenwirkungen zu erzielen.

Die Ergebnisse werden veröffentlicht in Wissenschaft.

Dies ist ein gutes Beispiel dafür, wie das Verständnis eines Mechanismus Ihnen hilft, eine alternative Therapie zu entwickeln, die vorteilhafter ist. Sobald wir den Mechanismus identifiziert haben, der die Kolitis verursacht, könnten wir Wege entwickeln, um dieses Problem zu überwinden und Kolitis zu verhindern und gleichzeitig die Antitumorwirkung aufrechtzuerhalten.“

Gabriel Nunez, MD, leitender Studienautor, Paul de Kruif Professor für Pathologie an der Michigan Medicine

Die Immuntherapie hat sich als vielversprechende Behandlung für mehrere Krebsarten erwiesen. Aber auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren können schwere Nebenwirkungen hervorrufen, darunter eine Kolitis, eine Entzündung im Verdauungstrakt.

Kolitis kann schwere Magen-Darm-Beschwerden verursachen und einige Patienten brechen deshalb ihre Krebsbehandlung ab.

Das Problem für die Forscher bestand darin, dass die Patienten zwar eine Kolitis entwickelten, die Labormäuse jedoch nicht. Daher konnten die Forscher nicht untersuchen, was diese Nebenwirkung verursachte.

Um dies zu überwinden, entwickelte das Rogel-Team unter der Leitung des Erstautors Bernard C. Lo, Ph.D., ein neues Mausmodell, indem es Mikrobiota von wild gefangenen Mäusen in das traditionelle Mausmodell injizierte.

In diesem Modell entwickelten die Mäuse nach der Verabreichung von Antikörpern zur Tumorimmuntherapie eine Kolitis. Jetzt konnten Forscher den Mechanismus zurückverfolgen, um herauszufinden, was diese Reaktion verursachte.

Tatsächlich entwickelte sich Kolitis aufgrund der Zusammensetzung der Darmmikrobiota, die dazu führte, dass Immun-T-Zellen überaktiviert wurden, während regulatorische T-Zellen, die die T-Zell-Aktivierung bremsten, im Darm gelöscht wurden.

Dies geschah innerhalb einer bestimmten Domäne der Immun-Checkpoint-Antikörper.

Die Forscher entfernten dann diese Domäne, was ihrer Meinung nach immer noch zu einer starken Antitumorreaktion führte, ohne jedoch eine Kolitis auszulösen.

„Zuvor gab es einige Daten, die darauf hindeuteten, dass das Vorhandensein bestimmter Bakterien mit dem Ansprechen auf die Therapie zusammenhängt. Es wurde jedoch nicht nachgewiesen, dass Mikrobiota für die Entwicklung einer Kolitis entscheidend sind. Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal, dass Mikrobiota für die Entwicklung einer Kolitis durch einen Immun-Checkpoint unerlässlich sind.“ Hemmung“, sagte Nunez.

Um weiterzuverfolgen, was sie bei Mäusen sahen, analysierten die Forscher zuvor veröffentlichte Daten aus Studien an menschlichen Zellen von Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Antikörpern behandelt wurden, was die Rolle regulatorischer T-Zellen bei der Auslösung von Kolitis verstärkte.

Der Antikörper, mit dem sie die Kolitis stoppen konnten, wurde von Takeda Pharmaceuticals entwickelt.

Das Rogel-Team plant weitere Studien, um die Mechanismen, die Kolitis verursachen, besser zu verstehen, und sucht klinische Partner, um dieses Wissen in eine klinische Studie umzusetzen.

Weitere Autoren sind Ilona Kryczek, Jiali Yu, Linda Vatan, Roberta Caruso, Masanori Matsumoto, Yosuke Sato, Michael H. Shaw, Naohiro Inohara, Yuying Xie, Yu Leo Lei und Weiping Zou.

Die Finanzierung dieser Arbeit erfolgt durch Zuschüsse der National Institutes of Health (R01 DK121504, R01 DK095782, R01 DE026728, R01 DE030691, P30 CA046592); Takeda Millennium Pharmaceuticals, Canadian Institutes of Health, Crohn's and Colitis Foundation, National Science Foundation gewähren IOS-2107215.

Diese Arbeit wurde durch die folgenden gemeinsamen Ressourcen des Rogel Cancer Center unterstützt: Einzelzell-Räumlichkeitsanalyse, Gewebe- und Molekularpathologie.