Übermäßiger Einsatz von Antibiotika kann zu Antibiotikaresistenzen führen, aber klassische Antibiotikaresistenzen erklären möglicherweise nicht vollständig, warum Antibiotika manchmal versagen. Subpopulationen von Bakterien, sogenannte Persisterzellen, sind in der Lage, in Gegenwart tödlicher Dosen von Antibiotika über längere Zeiträume zu überleben. Obwohl persistierende Zellen intensiv erforscht wurden, gibt es nur begrenzte Hinweise, die sie mit schlechten Behandlungsergebnissen in Verbindung bringen.
Wissenschaftler unter der Leitung des UNC School of Medicine-Mikrobiologen Brian Conlon, PhD, und des Duke School of Medicine-Kollegen für Infektionskrankheiten, Josh Parsons, MD, PhD, haben das nun gezeigt E coli können sich bei Patienten so entwickeln, dass sie vermehrt persistierende Zellen produzieren, was zu einer erhöhten Überlebensrate gegenüber Antibiotika führt. Veröffentlichung ihrer Arbeit im Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS), verwendeten Conlon und Kollegen eine Kombination aus Patientendaten, klinischen Isolaten und Tiermodellen, um zu zeigen, dass persistierende Zellen zum Versagen von Antibiotika beitragen, wenn klassische Antibiotikaresistenzen ein solches Versagen nicht erklären.
Viele Wissenschaftler auf der ganzen Welt haben sich jahrzehntelang mit der Bildung von Persistenzen beschäftigt, und wir standen immer wieder vor der Herausforderung, Beweise für die tatsächliche Bedeutung zu liefern. Wir glauben, dass unser Artikel der stärkste Beweis für die Bedeutung von Persistenzzellen in der Klinik ist.“
Brian Conlon, PhD, leitender Autor und außerordentlicher Professor für Mikrobiologie und Immunologie
Wissenschaftler und Ärzte wurden alarmiert, dass der übermäßige Einsatz von Antibiotika – insbesondere wenn Ärzte nicht sicher sind, ob ein Patient an einer bakteriellen Infektion leidet – die Wirksamkeit unseres Antibiotika-Arsenals beeinträchtigt, was zu dem führt, was wir Antibiotikaresistenz nennen, ein globales Problem.
Einige Wissenschaftler gehen jedoch schon seit langem davon aus, dass das Scheitern von Antibiotika möglicherweise nicht so einfach ist und dass zusätzliche Faktoren erforderlich sind, um das Scheitern einer Antibiotikabehandlung zu verstehen, insbesondere wenn keine Antibiotikaresistenz festgestellt wurde. Einige dieser Wissenschaftler untersuchen Persistenzzellen, bei denen es sich um Subpopulationen von Bakterien handelt, die Antibiotika über einen längeren Zeitraum hinweg widerstehen können. Trotz einer Fülle an wissenschaftlicher Literatur zu diesem Thema blieb laut Conlon unklar, inwieweit dieses Persistenzphänomen, wenn überhaupt, zum Scheitern der Antibiotikabehandlung in der Klinik beitrug. Durch eine Zusammenarbeit mit den Duke-Forschern Josh Thaden, MD, PhD, und Vance Fowler, Jr., MD, beschloss Conlons Labor, schrittweise Forschungen durchzuführen, um die mögliche Rolle von Persisterzellen beim Versagen von Antibiotika zu untersuchen.
Klinisch verwenden E coli Bakteriämie-Isolate – Bakterien aus dem Blut von Patienten – Conlon, der Erstautor Joshua Parsons, MD, PhD, ein Forscher für Infektionskrankheiten an der Duke University, und Kollegen fanden heraus, dass sich bei Patienten hochpersistierende Mutanten entwickelten. Die Forscher dokumentierten dann einen 100-fachen Anstieg der Persistenzen in einem solchen Mutanten, wenn er genau dem Antibiotikum ausgesetzt wurde, das die Ärzte zur Behandlung des Patienten verwendet hatten, von dem der Mutant stammte E coli war isoliert worden.
Die mutierten Bakterien zeigten in einem Mausinfektionsmodell keinen Fitnessverlust und zeigten nach Antibiotika-Exposition eine zehnfache Steigerung der Überlebensrate.
Conlon sagte, dass sein Team die Infektionen und Behandlungsprotokolle von Patienten dokumentiert habe, denen zur Genesung Antibiotika verschrieben worden seien E coli Infektionen. Conlon sagte, dass bei Patienten, bei denen die Infektion mit Antibiotika nicht ausgeheilt werden konnte, die klassische Antibiotikaresistenz nicht für die schlechten Ergebnisse verantwortlich sei.
„Aufgrund dieser Forschung gehen wir davon aus, dass die Bildung von Persistern wahrscheinlich eine wesentliche Ursache für das Scheitern der Antibiotikabehandlung bei Patienten darstellt“, sagte Conlon. „Unsere Forschung legt den Schluss nahe, dass die Persistenzbildung eine wichtige Messgröße ist, die bei der Behandlung von Patienten mit Antibiotika berücksichtigt werden muss.“
Er sagte auch, dass Forscher Techniken entwickeln sollten, um Mutanten zu identifizieren, die wahrscheinlich schlecht auf Antibiotika ansprechen, da solche Informationen die Behandlungsauswahl oder die Behandlungsdauer beeinflussen würden. Darüber hinaus könnte die Entwicklung neuer Therapieansätze zur gezielten Bekämpfung und Abtötung von Persistenzen die Behandlungsergebnisse bei Patienten verbessern.
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Parsons, JB, et al. (2024) Stationäre Entwicklung eines hochpersistenten Escherichia coli-Stamms mit verringerter In-vivo-Antibiotika-Empfindlichkeit. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2314514121.
