Forscher entdecken, dass der epigenetische Status die Metastasierung bestimmt

Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Universität Heidelberg haben an Mäusen untersucht, wie sich ausbreitende Tumorzellen am Ort der Metastasierung verhalten. Einige Tumorzellen beginnen sofort Metastasen zu bilden. Andere verlassen das Blutgefäß und können dann in eine lange Ruhephase eintreten. Welchen Weg die Krebszellen einschlagen, ist ihr epigenetischer Status. Dies wurde auch in Experimenten mit menschlichen Tumorzellen bestätigt. Die Ergebnisse der Studie könnten den Weg für neuartige diagnostische und therapeutische Anwendungen ebnen.

Das Werk erscheint in Naturkrebs.

Was macht Krebs so gefährlich? Krebszellen, die den Primärtumor verlassen, um entfernte Stellen im Körper zu erreichen, wo sie zu Tochtertumoren, sogenannten Metastasen, heranwachsen können. Während die meisten Primärtumoren wirksam behandelt werden können, sind Metastasen die eigentliche Gefahr. Onkologen schätzen, dass mehr als 90 % aller Krebstodesfälle bei soliden Tumoren auf Metastasen zurückzuführen sind.

Forscher arbeiten seit Jahrzehnten daran, die Ausbreitung von Tumorzellen zu verstehen und zu verhindern. Allerdings sind die Mechanismen, die es einer Krebszelle ermöglichen, in einem entfernten Organ zu überleben und schließlich zu einer Metastase heranzuwachsen, noch weitgehend unbekannt.

Um sich im Körper auszubreiten, wandern Krebszellen über das Blut- und Lymphsystem. Wissenschaftler des DKFZ und der Universität Heidelberg haben nun eine Methode entwickelt, um das Verhalten wandernder Krebszellen bei Mäusen unmittelbar nach ihrer Ankunft im metastatischen Organ – in diesem Fall der Lunge – zu beobachten.

Das Team um die beiden Erstautoren Moritz Jakab und Ki Hong Lee entdeckte, dass einige Tumorzellen, sobald sie im metastasierten Organ angekommen sind, das Blutgefäß verlassen und in einen Ruhezustand übergehen. Andere Krebszellen beginnen sich direkt im Blutgefäß zu teilen und bilden Metastasen.

Diese heikle Schicksalsentscheidung der metastasierenden Tumorzellen wird von den Endothelzellen gesteuert, die die Innenseite aller Blutgefäße auskleiden. Sie setzen Faktoren des Wnt-Signalwegs frei, die den Austritt von Tumorzellen aus dem Blutgefäß fördern und dadurch eine Latenz einleiten. Als die Forscher die Wnt-Faktoren ausschalteten, trat keine Latenz mehr auf.

Was unterscheidet latente von wachsenden metastasierenden Krebszellen?

„An diesem Punkt stellten wir uns die Frage: Warum bilden manche Krebszellen sofort eine Metastase, während andere in eine Art Schlaf fallen?“ sagt Moritz Jakab.

Die ruhenden und metastasierenden Krebszellen unterschieden sich weder genetisch noch in vielen anderen molekularen Aspekten. Doch die Forscher konnten einen feinen Unterschied feststellen: Die Methylierung der DNA unterschied sich zwischen den beiden Zelltypen. Tumorzellen, deren DNA weniger methyliert war, reagierten empfindlich auf die Wnt-Faktoren, was zu einer Extravasation aus dem Blutgefäß und einer anschließenden Latenz führte. Andererseits reagierten die stärker methylierten Krebszellen nicht auf die Wnt-Faktoren, blieben im Blutgefäß und begannen sofort mit dem Metastasenwachstum.

Um diese Hypothese zu testen, untersuchte das Team den DNA-Methylierungsstatus verschiedener Tumorzelllinien. Tatsächlich stellten sie fest, dass dies direkt mit ihrem Metastasierungspotenzial zusammenhängt.

„Diese Ergebnisse sind überraschend und könnten weitreichende Konsequenzen für die Tumordiagnose und -therapie haben. Die Ergebnisse der Studie könnten beispielsweise dazu beitragen, bestimmte Methylierungsmuster als Biomarker zu nutzen, um für Patienten vorherzusagen, wie hoch die Belastung ruhender Krebszellen ist.“ und damit, wie wahrscheinlich es ist, dass der Patient nach erfolgreicher Behandlung des Primärtumors einen Rückfall erleidet“, sagt Chefautor Hellmut Augustin. „Aber zunächst müssen wir untersuchen, ob sich natürliche menschliche Tumore genauso verhalten wie die verwendeten Zelllinien oder experimentelle Tumore.“