Es wurde festgestellt, dass ein fehlerhaftes DNA-Entsorgungssystem Entzündungen verursacht

Zellen im menschlichen Körper enthalten energieerzeugende Mitochondrien, jedes mit seiner eigenen mtDNA – einem einzigartigen Satz genetischer Anweisungen, die völlig unabhängig von der Kern-DNA der Zelle sind und die Mitochondrien zur Erzeugung lebensspendender Energie verwenden. Wenn mtDNA dort verbleibt, wo sie hingehört (innerhalb der Mitochondrien), erhält sie sowohl die mitochondriale als auch die zelluläre Gesundheit – wenn sie jedoch dorthin gelangt, wo sie nicht hingehört, kann sie eine Immunantwort auslösen, die Entzündungen fördert.

Jetzt haben Salk-Wissenschaftler und Mitarbeiter an der UC San Diego einen neuartigen Mechanismus entdeckt, der dazu dient, fehlerhaft funktionierende mtDNA von innen nach außen aus den Mitochondrien zu entfernen. Wenn dies geschieht, wird die mtDNA als Fremd-DNA gekennzeichnet und aktiviert einen Zellweg, der normalerweise zur Förderung von Entzündungen dient, um die Zelle von Krankheitserregern wie Viren zu befreien.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Naturzellbiologiebieten viele neue Angriffspunkte für Therapeutika, um den Entzündungsweg zu stören und so Entzündungen im Alter und bei Krankheiten wie Lupus oder rheumatoider Arthritis zu lindern.

„Wir wussten, dass mtDNA aus den Mitochondrien entweicht, aber wie war noch unklar“, sagt der leitende und mitkorrespondierende Autor Professor Gerald Shadel, Direktor des San Diego-Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging und Inhaber des Audrey Geisel Lehrstuhl für Biomedizinische Wissenschaft an der Salk.

„Mithilfe bildgebender und zellbiologischer Ansätze können wir die Schritte des Weges für den Transport von mtDNA aus den Mitochondrien verfolgen, auf die wir nun mit therapeutischen Interventionen abzielen können, um hoffentlich die daraus resultierende Entzündung zu verhindern.“

Unsere Zellen reagieren auf Schäden und Infektionen unter anderem mit dem sogenannten angeborenen Immunsystem. Während die angeborene Immunantwort die erste Verteidigungslinie gegen Viren darstellt, kann sie auch auf Moleküle reagieren, die der Körper produziert und die einfach nur Krankheitserregern ähneln – einschließlich verlegter mtDNA. Diese Reaktion kann zu chronischen Entzündungen führen und zu Krankheiten und Alterung des Menschen beitragen.

Wissenschaftler haben daran gearbeitet, herauszufinden, wie mtDNA die Mitochondrien verlässt und die angeborene Immunantwort auslöst, aber die zuvor charakterisierten Wege galten nicht für die einzigartigen mtDNA-Stressbedingungen, die das Salk-Team untersuchte. Deshalb wandten sie sich hochentwickelten bildgebenden Verfahren zu, um Hinweise darauf zu sammeln, wo und wann in diesen Mitochondrien etwas schief lief.

„Wir hatten einen großen Durchbruch, als wir sahen, dass sich mtDNA in einer mysteriösen Membranstruktur befand, sobald sie die Mitochondrien verließ – nachdem wir alle Puzzleteile zusammengesetzt hatten, erkannten wir, dass es sich bei der Struktur um ein Endosom handelte“, sagt Erstautorin Laura Newman, eine ehemalige Postdoktorandin in Shadels Labor und derzeit Assistenzprofessor an der University of Virginia.

„Diese Entdeckung führte uns schließlich zu der Erkenntnis, dass die mtDNA entsorgt wurde und dabei ein Teil davon nach außen gelangte.“

Das Team entdeckte einen Prozess, der mit einer Fehlfunktion der mtDNA-Replikation begann, die dazu führte, dass sich mtDNA-haltige Proteinmassen, sogenannte Nukleoide, in den Mitochondrien anhäuften. Wenn die Zelle diese Fehlfunktion bemerkt, beginnt sie, die replikationshemmenden Nukleoide zu entfernen, indem sie sie zu Endosomen transportiert, einer Ansammlung von Organellen, die Zellmaterial sortieren und zur dauerhaften Entfernung weiterleiten.

Das Endosom wird mit diesen Nukleoiden überlastet, es entsteht ein Leck und mtDNA ist plötzlich in der Zelle lose. Die Zelle markiert diese mtDNA als Fremd-DNA – genauso wie sie die DNA eines Virus markiert – und initiiert den DNA-empfindlichen cGAS-STING-Weg, um eine Entzündung auszulösen.

„Durch den Einsatz unserer hochmodernen Bildgebungstools zur Untersuchung der Mitochondriendynamik und der mtDNA-Freisetzung haben wir einen völlig neuen Freisetzungsmechanismus für mtDNA entdeckt“, sagt Mitautor Uri Manor, ehemaliger Direktor des Waitt Advanced Biophotonics Core an der Salk und derzeitiger Assistenzprofessor an der UC San Diego.

„Es gibt so viele Folgefragen, die wir kaum erwarten können, etwa wie andere Interaktionen zwischen Organellen angeborene Immunpfade steuern, wie verschiedene Zelltypen mtDNA freisetzen und wie wir diesen neuen Pfad gezielt einsetzen können, um Entzündungen bei Krankheiten und im Alter zu reduzieren.“

Die Forscher hoffen, mehr über diesen komplizierten mtDNA-Entsorgungs- und Immunaktivierungsweg zu erfahren, einschließlich der biologischen Umstände – wie einer mtDNA-Replikationsstörung und einer Virusinfektion –, die erforderlich sind, um den Weg einzuleiten, und welche nachgelagerten Auswirkungen es auf die menschliche Gesundheit haben kann. Sie sehen auch eine Chance für therapeutische Innovationen auf diesem Weg, der ein neues zelluläres Ziel zur Reduzierung von Entzündungen darstellt.