Es wurde festgestellt, dass die Alzheimer-Krankheit fünf verschiedene Subtypen aufweist

In einem kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Forschungsbrief Naturalterungverwendeten Forscher die proteomische Sequenzierung der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeiten von Patienten und Kontrollpersonen, um die Heterogenität der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen. Ihre Ergebnisse zeigten fünf molekulare Subtypen, die unterschiedliche genetische Risikofaktoren und Krankheitspathologien, einschließlich Progressionsraten und Überlebenszeiten, darstellten. Diese Ergebnisse deuten auf unterschiedliche Interventionsanforderungen für jeden Subtyp hin und verdeutlichen die Notwendigkeit einer personalisierten Medizin zur Diagnose und Behandlung der Erkrankung.

Brief: Die Proteomik der Zerebrospinalflüssigkeit bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit zeigt fünf molekulare Subtypen mit unterschiedlichen genetischen Risikoprofilen. Bildnachweis: Lightspring / Shutterstock

Alzheimer-Krankheit und die Vorteile der Proteomik

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende Hirnerkrankung, die vor allem ältere Menschen betrifft und durch die Degeneration von Neuronen gekennzeichnet ist, die für Gedächtnis und Kognition verantwortlich sind. Es wird geschätzt, dass 5 % der Personen im Alter zwischen 65 und 74 Jahren, 13,1 % zwischen 75 und 84 Jahren und 33,3 % der über 84-Jährigen davon betroffen sind. Derzeit sind 44 Millionen Menschen betroffen, wobei diese Zahl jährlich steigt. AD gilt weltweit als die häufigste Ursache für Demenz, eine Heilung ist derzeit nicht bekannt und die Behandlung beschränkt sich auf die Symptombehandlung. Während eine definitive Ursache für die Krankheit noch nicht identifiziert werden konnte, wird angenommen, dass Genetik und Umwelteinflüsse für die Erkrankung verantwortlich sind.

Neuere Forschungen haben ergeben, dass es sich bei AD nicht um eine einzelne Krankheit, sondern um einen Überbegriff für ein Spektrum von Erkrankungen handelt, die auf molekularer Ebene erheblich variieren. Leider entkräften diese Forschungsfortschritte einen Großteil der bisherigen Literatur, die versucht, die klinische Pathophysiologie von AD aufzuklären, da verschiedene Patienten möglicherweise erheblich unterschiedlich auf die gleiche klinische Exposition reagieren.

„Proteomik“ ist die Untersuchung der Wechselwirkungen, Funktion, Zusammensetzung und Strukturen von Proteinen und ihrer zellulären Aktivitäten. Es umfasst hochmoderne Sequenzierungstechniken der „nächsten Generation“ wie Massenspektrometrie (MS), um Tausende von Proteinuntereinheiten in Bioflüssigkeiten zu identifizieren und zu charakterisieren. Aufgrund seines ständigen Kontakts mit dem Gehirn und dem Zentralnervensystem (ZNS) und seiner Rolle als Stellvertreter für den pathophysiologischen Prozess des Gehirns ist die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) die am besten zugängliche dieser Bioflüssigkeiten im Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie verwendeten die Forscher einen Fall-Kontroll-Kohortenansatz, bei dem sie CSF von AD-Patienten und altersentsprechenden gesunden Kontrollpersonen verwendeten, um die unterschiedlich hoch- und herunterregulierten Proteine ​​in diesen Kohorten mittels Proteomanalysen aufzudecken. Die Stichprobengruppe der Studie wurde aus der Amsterdam Dementia Cohort (ADC) abgeleitet, einer laufenden Studie aller Patienten, die seit 2000 eine Behandlung im Alzheimer-Zentrum in Amsterdam in Anspruch genommen haben.

Zu den Einschlusskriterien für die Studie gehörten diagnostizierte AD, bestätigt durch das Vorhandensein eines abnormalen Amyloidmarkers (Fälle) sowie Alter, Geschlecht und demografisch angepasste Kontrollpersonen. CSF aus beiden Kohorten wurde gesammelt und einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Massenspektrometrie (MS) – LC-MS/MS – unterzogen. Anschließend wurden Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISAs) zur Messung von Amyloid-β verwendet₄₂t-Tau, p-Tau 181 und das Amyloid-β42/Amyloid-β40-Verhältnis, die Hauptdeterminanten für den AD-Schweregrad und das Progressionsstadium.

Blutproben von Fällen und Kontrollen wurden außerdem Apolipoprotein E unterzogen (APOE) Genotypisierung, um nach Einzelnukleotid-Polymorphismen zu suchen, von denen bekannt ist, dass sie AD verstärken oder unterdrücken. T1-gewichtete Magnetresonanztomographie (MRT) wurde verwendet, um Hirnatrophiemuster sichtbar zu machen und die Unterschiede in den Neurobildern von AD-Patienten und Kontrollpersonen zu bewerten. Schließlich wurden den Studienteilnehmern bei der Erstaufnahme standardisierte neuropsychologische Testbatterien verabreicht, mit jährlicher Nachuntersuchung, um die Geschwindigkeit und den Grad der AD-Progression abzuschätzen.

Studienergebnisse

Die vorliegende Studie umfasste 609 Fälle und 187 Kontrollen. Von den eingeschlossenen AD-Fällen zeigten 107 eine normale kognitive Beeinträchtigung, 103 eine leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) und 209 eine Demenz. LC-MS/MS-Analysen identifizierten 3.863 einzigartige CSF-Proteine, von denen 1.309 Proteine ​​(28.408 Peptide) allen eingeschlossenen Teilnehmern gemeinsam waren und für weitere Analysen verwendet wurden. Davon ergaben Clusteranalysen 1.058 AD-bezogene Proteine. Die Kombination der Clustering-Ergebnisse mit den klinischen Merkmalen der Patienten ergab fünf verschiedene AD-Subtypen.

AMedianes Hippocampusvolumen als Prozentsatz des gesamten intrakraniellen Volumens (TIV) im Vergleich zu Subtypen im Demenzstadium. BVolumen des Plexus choroideus als Prozentsatz des TIV im Vergleich zu Subtypen im Demenzstadium. C, Kortikale Atrophie im Zusammenhang mit AD-Subtypen im Demenzstadium im Vergleich zu Kontrollen (n = 160). β gibt die mittlere kortikale Dicke in mm an, gemittelt über die rechte und linke Hemisphäre und angepasst an Alter und Geschlecht. D, Klinische Progression von MCI bis zur Demenz nach Subtyp (links; Subtyp 3 aufgrund n = 2 ausgenommen) und Zeit von der Demenz bis zum Tod nach Subtyp (rechts). Alle Atrophiemessungen basieren ausschließlich auf Personen mit Demenz. A,B, Die Boxplots zeigen den Median in der Mitte; Die Grenzen geben das erste und dritte Quartil an, während sich die Whiskers nach oben und unten bis zum 1,5-fachen des Interquartilbereichs erstrecken (beschränkt auf tatsächlich beobachtete Datenpunkte) und die Punkte individuelle Personenwerte angeben (Subtyp 1, n = 37; Subtyp 2, n = 45; Subtyp 3, n = 12; Subtyp 4, n = 40; Subtyp 5, n = 25).

Subtyp 1 ist durch neuronale Hyperplastizität gekennzeichnet, Subtyp 2 durch angeborene Immunaktivierung, Subtyp 3 durch RNA-Dysregulation, Subtyp 4 durch Funktionsstörung des Plexus choroideus und Subtyp 5 durch Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke. APOE Die Genotypisierung bestätigte die identifizierten Cluster und legte eine einzigartige genetische Grundlage für jeden Subtyp nahe.

„Bemerkenswerterweise fanden wir heraus, dass jeder Subtyp mit unterschiedlichen genetischen Risikofaktoren für AD assoziiert war, was weiter bestätigt, dass jeder CSF-AD-Subtyp spezifische zugrunde liegende molekulare Mechanismen widerspiegelt. Die Subtypen unterschieden sich auch in kortikalen Atrophiemustern und Überlebenszeiten, was ihre klinische Relevanz unterstreicht.“

Es wurde festgestellt, dass sich die Subtypen deutlich in ihrer klinischen Pathologie unterscheiden, wie neurophysiologische Tests zeigten – Subtyp 3 wies im Vergleich zu den anderen Subtypen eine wesentlich aggressivere Progressionsrate auf. Angesichts der genetischen und pathophysiologischen Einzigartigkeit dieser Subtypen wird der Bedarf an personalisierter Medizin deutlich.

„…Nebenwirkungen bestimmter Behandlungen können auch vom Subtyp abhängen. Während beispielsweise Antikörper bei Subtyp 5 die Blut-Hirn-Schranke leichter überwinden können, besteht bei diesen Personen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hirnblutungen, die bei einer Antikörperbehandlung auftreten können.“

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie untersuchte mithilfe der Proteomik die patientenspezifischen Unterschiede in den genetischen und pathophysiologischen Profilen unter dem Dach der Alzheimer-Krankheit. Studienergebnisse zeigen, dass mehr als 1.000 Proteine ​​bei AD-Patienten unterschiedlich exprimiert werden und dass AD mindestens fünf verschiedene Subtypen umfasst, die sich in ihren genetischen und klinischen Grundlagen unterscheiden.

„Angesichts der unterschiedlichen Muster molekularer Prozesse und genetischer AD-Risikoprofile ist es wahrscheinlich, dass AD-Subtypen spezifische Behandlungen erfordern. Beispielsweise können Subtyp 1-Individuen von TREM2-aktivierenden Behandlungen profitieren, Subtyp 2 von angeborenen Immuninhibitoren und Subtyp 3 von Antisense.“ Oligonukleotide, die die RNA-Verarbeitung wiederherstellen, Subtyp 4 durch Hemmung der Monozyteninfiltration und Subtyp 5 durch zerebrovaskuläre Behandlungen.“