Der programmierte Zelltod 1 (PD-1) ist ein wichtiges Ziel für Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapien, die seine Signalübertragung blockieren und die T-Zell-Aktivität steigern. PD-1-Hemmer sind zur Behandlung verschiedener Krebsarten zugelassen.
Die Funktionen von PD-1 können jedoch je nach Zell- und Krebstyp variieren und das Fortschreiten der Krankheit entweder fördern oder unterdrücken. Das Merkelzellkarzinom (MCC), eine seltene und aggressive Form von Hautkrebs, spricht gut auf eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie an. Bisher war jedoch nicht bekannt, ob MCC-Zellen selbst PD-1 exprimieren, und es war unklar, wie genau krebszelleigenes PD-1 zum Tumorwachstum beiträgt.
Eine von Forschern des Brigham and Women's Hospital, einem Gründungsmitglied des Mass General Brigham-Gesundheitssystems, durchgeführte Studie identifizierte einen neuen Mechanismus, durch den PD-1 das Fortschreiten des MCC fördert. Durch eine Reihe von Experimenten zeigten die Forscher die PD-1-Expression auf MCC-Zellen in präklinischen Modellen und Tumorproben von Patienten. Sie fanden heraus, dass die Bindung des MCC-PD-1-Rezeptors an seine Liganden das Tumorwachstum beschleunigte, indem es den Säugetierzielpfad von Rapamycin (mTOR) aktivierte und mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (mtROS) erzeugte, um das MCC-Wachstum zu fördern.
Anschließend zeigten die Autoren, dass die Hemmung der mTOR-Signalübertragung und die Neutralisierung von mtROS die MCC-PD-1-vermittelte Tumorproliferation bei Mäusen unterdrückte. Sie schlagen vor, dass diese Erkenntnisse bei der Entwicklung neuer Behandlungen helfen könnten, um das Fortschreiten des MCC auch bei Patienten ohne T-Zell-Immunität zu stoppen.
Zum ersten Mal identifiziert unsere Arbeit PD-1 als einen MCC-intrinsischen Rezeptor, der das Tumorwachstum über nachgeschaltete mTOR-Signale und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies in den Mitochondrien fördert. Die gezielte Ausrichtung auf dieses Tumor-intrinsische PD-1-Signalnetzwerk könnte dazu beitragen, Immun-Checkpoint-Therapieschemata zu optimieren und die Behandlungsergebnisse für MCC-Patienten zu verbessern.“
Tobias Schatton, PharmD, PhD, korrespondierender Autor der Abteilung für Dermatologie, Brigham and Women's Hospital
Quelle:
Brigham and Women's Hospital
Zeitschriftenreferenz:
Martins, C., et al. (2024) Tumorzell-intrinsisches PD-1 fördert das Wachstum von Merkelzellkarzinomen durch Aktivierung der nachgeschalteten mTOR-mitochondrialen ROS-Signalisierung. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.adi2012.
