Erkältung oder COVID-19? Einige T-Zellen sind bereit, beides zu bekämpfen

Wissenschaftler am La Jolla Institute for Immunology (LJI) haben direkte Beweise dafür gefunden, dass die Exposition gegenüber Erkältungs-Coronaviren T-Zellen trainieren kann, SARS-CoV-2 zu bekämpfen. Tatsächlich scheint eine vorherige Exposition gegenüber einem Erkältungs-Coronavirus Mäuse teilweise vor Lungenschäden während einer nachfolgenden SARS-CoV-2-Infektion zu schützen.

Die neue Studie wurde kürzlich in veröffentlicht Naturkommunikationbietet einen wichtigen ersten Blick darauf, wie sich „kreuzreaktive“ T-Zellen – die mehrere Viren derselben Familie bekämpfen können – in einem Tiermodell entwickeln. „Wir lernen, wie sich diese Immunzellen entwickeln und funktionieren“, sagt Studienleiterin LJI Research Instructor Annie Elong Ngono, Ph.D.

Das Shresta-Labor arbeitet derzeit an der Entwicklung neuartiger Impfstoffe, die gezielt darauf ausgelegt sind, diese leistungsstarken T-Zellen zu nutzen. Diese Impfstoffe würden vor SARS-CoV-2 schützen und Immunität gegen mehrere andere Coronaviren mit Pandemiepotenzial bieten.

„Unsere Forschung wird Wissenschaftlern dabei helfen, ‚Pan-Coronavirus‘-Impfstoffe zu entwickeln und zu verbessern, die breite, kreuzprotektive Reaktionen hervorrufen“, fügt LJI-Professor Sujan Shresta, Ph.D., Studienleiter und Mitglied des LJI-Zentrums für Impfstoffinnovation hinzu.

Wie stark sind T-Zellen?

T-Zellen sind in der Regel Spezialisten. Sie lernen, bestimmte molekulare Ziele, sogenannte Epitope, aufzuspüren, die zu bestimmten Krankheitserregern gehören. „Kreuzreaktive“ T-Zellen sind wichtig für die menschliche Gesundheit, da sie Epitopziele auf verschiedenen – aber eng verwandten – Krankheitserregern erkennen, beispielsweise auf verschiedenen Mitgliedern der Coronavirus-Familie. Zu dieser Virusfamilie gehören Erkältungs-Coronaviren und schwerwiegende Krankheitserreger wie SARS-CoV-2.

Die COVID-19-Pandemie rückte kreuzreaktive T-Zellen ins Rampenlicht. Anfang 2020 entdeckten die LJI-Professoren Shane Crotty, Ph.D., und Alessandro Sette, Dr.Biol.Sci., dass viele Menschen – die noch nie SARS-CoV-2 ausgesetzt waren – bereits T-Zellen hatten, die den Roman erkannten Coronavirus. Woher wussten diese T-Zellen, wonach sie suchen mussten?

SARS-CoV-2 trat zwar erst 2019 auf, viele Menschen hatten sich aber schon lange vorher mit dem Erkältungs-Coronavirus infiziert. LJI-Wissenschaftler zeigten, dass kreuzreaktive T-Zellen Ziele beider Viren erkennen können. In Folgestudien fanden Forscher sogar einen Zusammenhang zwischen kreuzreaktiven T-Zellen und einem geringeren Risiko, an schwerem COVID-19 zu erkranken.

Wenn T-Zellen lernen könnten, beide Viren gleichzeitig anzugreifen, könnten Wissenschaftler möglicherweise einen Impfstoff gegen viele Arten von Coronaviren entwickeln, einschließlich neuer SARS-CoV-2-Varianten. Das war die Hoffnung – aber es gab noch viel zu lernen.

„Um bessere Impfstoffe zu entwickeln, müssen wir genau wissen, wie sich diese schützenden T-Zellen entwickeln und wie lange dieses Schutzfenster anhält“, sagt LJI-Postdoktorand Rúbens Alves, Ph.D., der als Erstautor der neuen Studie fungierte.

Das Shresta Lab arbeitet an der Beantwortung dieser Fragen. Die Labormitglieder sind auf die Entwicklung humanisierter Mausmodelle spezialisiert, die es ihnen ermöglichen, Infektionskrankheiten und für den Menschen relevante Immunzellreaktionen in einer kontrollierten Umgebung zu untersuchen.

Kreuzreaktive T-Zellen zur Rettung

Für die neue Studie verwendeten die Forscher Mausstämme, die genau die gleiche Vielfalt an T-Zellen produzieren können wie die Menschen. Die Forscher infizierten diese Mäuse mit einem der am weitesten verbreiteten Erkältungs-Coronaviren namens OC43. SARS-CoV-2 und OC43 sind beide Betacoronaviren.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass mit OC43 infizierte Mäuse CD4 produzierten⁺ „Helfer“-T-Zellen und CD8⁺ „Killer“-T-Zellen, die mit SARS-CoV-2 kreuzreagierten. Diese Zellen zielten auf dieselben Epitope wie T-Zellen, die von Menschen mit SARS-CoV-2-Exposition gesammelt wurden.

Als nächstes entwickelten die Forscher ein Modell einer sequentiellen Infektion – mit einer OC43-Infektion, gefolgt von SARS-CoV-2 bei diesen humanisierten Mäusen. Sie untersuchten, ob die kreuzreaktiven T-Zellen tatsächlich dazu beitrugen, die Mäuse vor einer schweren COVID-19-Erkrankung zu schützen.

Kreuzreaktives CD4⁺ „Helfer“-T-Zellen trugen tatsächlich dazu bei, dem Angriff des Virus auf die Atemwege entgegenzuwirken. Mäuse mit vorheriger OC43-Exposition zeigten eine geringere SARS-CoV-2-Infektion in ihren Atemwegen und entwickelten seltener eine Lungenentzündung und Lungenschäden. Kreuzreaktive T-Zellen haben tatsächlich dazu beigetragen, schwere Erkrankungen zu verhindern.

„Die Expertise unseres Labors in Mausmodellen hat es uns ermöglicht, tiefer in die Ergebnisse menschlicher Studien einzudringen“, sagt Elong Ngono.

Nächste Schritte für das Impfstoffdesign

SARS-CoV-2 ist nicht das erste Coronavirus, das einen tödlichen Ausbruch verursacht. Auch SARS, das 2003 einen tödlichen Ausbruch verursachte, war ein Coronavirus. Das gilt auch für MERS. Diese neue Studie ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis, wie T-Zellen lernen könnten, viele Coronaviren gleichzeitig zu erkennen und auf sie zu reagieren – einschließlich neu auftretender SARS-CoV-2-Varianten und anderer Familienmitglieder mit Pandemiepotenzial.

Zukünftig möchte das Team untersuchen, wie sich die Exposition gegenüber anderen Arten von Erkältungs-Coronaviren auf T-Zellen auswirkt. Entstehen weiterhin kreuzreaktive T-Zellen? Würden sie nach denselben gemeinsamen Epitopen oder nach unterschiedlichen Zielen suchen?

„Wir verfügen jetzt über das Mausmodell, um verschiedene menschliche Infektionsszenarien zu untersuchen, beispielsweise die häufige Situation, wenn eine Person viele Male mit verschiedenen Erkältungs-Coronaviren infiziert wurde, bevor sie auf SARS-CoV-2 trifft“, sagt Shresta. „Wir verfügen jetzt sogar über ein Modell, um verschiedene durch den SARS-CoV-2-Impfstoff ausgelöste, beim Menschen relevante T-Zell-Reaktionen zu charakterisieren und den Beitrag dieser T-Zellen zum impfstoffinduzierten Schutz zu bestimmen.“

Shresta sagt, das Institut sei gut gerüstet, um diese Forschung zur Pandemieprävention voranzutreiben. Sie lobt das LJI dafür, dass es dafür gesorgt hat, dass LJI-Wissenschaftler über die notwendige Ausbildung und Ausstattung für die Erforschung von Infektionskrankheiten verfügen. Shresta betont außerdem, dass die philanthropische Unterstützung es dem Institut ermöglicht habe, ein Labor der Biosicherheitsstufe 3 für diese – und viele andere – wichtige Studien zu errichten.

Weitere Autoren der Studie „Common Cold Coronavirus-Elicited CD4.“⁺ „T-Zellen schützen in HLA-transgenen Mäusen vor SARS-CoV-2“, darunter Julia Timis, Robyn Miller, Kristen Valentine, Paolla Beatriz Almeida Pinto, Andrew Gonzalez, Jose Angel Regla-Nava, Erin Maule, Michael N Nguyen, Norazizah Shafee und Sara Landeras Bueno, Eduardo Olmedillas, Brett Laffey, Katarzyna Dobaczewska, Zbigniew Mikulski, Sara McArdle, Sarah R. Leist, Kenneth Kim, Ralph S. Baric und Erica Ollmann Saphire.