Durch die Genbearbeitung werden Immunzellen gezielt repariert

Einige erbliche genetische Defekte verursachen eine überschießende Immunantwort, die tödlich sein kann. Mit dem Gen-Editing-Tool CRISPR-Cas9 lassen sich solche Defekte korrigieren und so die Immunantwort normalisieren, wie Forscher um Klaus Rajewsky vom Max-Delbrück-Centrum nun berichten Wissenschaftliche Immunologie.

Die familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHL) ist eine seltene Erkrankung des Immunsystems, die meist bei Säuglingen und Kleinkindern unter 18 Monaten auftritt. Die Erkrankung ist schwerwiegend und weist eine hohe Sterblichkeitsrate auf. Sie wird durch verschiedene Genmutationen verursacht, die die normale Funktion zytotoxischer T-Zellen verhindern. Hierbei handelt es sich um eine Gruppe von Immunzellen, die virusinfizierte oder anderweitig veränderte Zellen abtöten.

Wenn sich ein Kind mit FHL mit einem Virus infiziert – etwa dem Epstein-Barr-Virus (EBV), aber auch mit anderen Viren –, können die zytotoxischen T-Zellen die infizierten Zellen nicht eliminieren. Stattdessen gerät die Immunantwort außer Kontrolle. Dies führt zu einem Zytokinsturm und einer überschießenden Entzündungsreaktion, die den gesamten Organismus betrifft.

„Ärzte behandeln FHL mit einer Kombination aus Chemotherapie, Immunsuppression und Knochenmarktransplantation, dennoch sterben viele Kinder an der Krankheit“, sagt Professor Klaus Rajewsky, der die Abteilung Immunregulation und Krebs am Max-Delbrück-Centrum leitet.

Er und sein Team haben deshalb eine neue Therapiestrategie entwickelt. Mit dem Genbearbeitungstool CRISPR-Cas9 gelang es den Forschern, defekte T-Zellen von Mäusen und zwei schwerkranken Säuglingen zu reparieren. Die reparierten zytotoxischen T-Zellen funktionierten dann normal, und die Mäuse erholten sich von der hämophagozytischen Lymphohistiozytose.

Genreparaturstrategie funktioniert bei Mäusen

Ausgangspunkt der Studie waren Mäuse, bei denen das Team EBV-Infektionen nachahmen konnte. Bei diesen Tieren veränderten die Forscher ein Gen namens Perforin, sodass seine Funktion vollständig verloren ging oder stark beeinträchtigt wurde – ein häufiger genetischer Defekt bei Patienten mit FHL.

Als sie dann einen Zustand auslösten, der einer EBV-Infektion ähnelte, vermehrten sich die betroffenen B-Zellen unkontrolliert, weil die defekten zytotoxischen T-Zellen nicht in der Lage waren, sie zu eliminieren. Infolgedessen wurde die Immunantwort beschleunigt und die Mäuse entwickelten eine hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Als nächstes sammelte das Team T-Gedächtnisstammzellen – also langlebige T-Zellen, aus denen aktive zytotoxische T-Zellen heranreifen können – aus dem Blut der Mäuse. Die Forscher verwendeten das Genbearbeitungstool CRISPR-Cas9, um das defekte Perforin-Gen in den Gedächtnis-T-Zellen zu reparieren und injizierten die korrigierten Zellen dann wieder in die Mäuse. Die Immunantwort der Tiere ließ nach und ihre Symptome verschwanden.

Wie lange der Schutz anhält, ist ungewiss

Der Erstautor der Arbeit, Dr. Xun Li, testete anhand von Blutproben zweier kranker Säuglinge, ob die Strategie auch beim Menschen funktioniert. Einer hatte ein defektes Perforin-Gen, der andere ein anderes defektes Gen.

„Unsere Genreparaturtechnik ist präziser als frühere Methoden und die T-Zellen bleiben nach der Genbearbeitung praktisch unverändert“, sagt Li. „Es war auch faszinierend zu sehen, wie effektiv sich die Gedächtnis-T-Zellen bereits aus einer kleinen Menge Blut vermehren und reparieren lassen.“

Zellkulturexperimente zeigten, dass die reparierten T-Gedächtniszellen der Säuglinge zu einer normalen zytotoxischen T-Zell-Antwort fähig waren.

Das bedeutet, dass der therapeutische Mechanismus grundsätzlich funktioniert. Doch bevor Patienten von dieser Entdeckung profitieren können, muss das Team zunächst offene Fragen klären und das Behandlungskonzept in klinischen Studien testen.

„Es ist noch ungewiss, wie lange die Schutzwirkung anhält“, sagt Dr. Christine Kocks, Wissenschaftlerin in Rajewskys Team. „Da die T-Gedächtnisstammzellen lange im Körper verbleiben, hoffen wir, dass die Therapie einen langfristigen oder sogar dauerhaften Schutz bietet. Es ist auch denkbar, dass Patienten immer wieder mit ihren reparierten T-Zellen behandelt werden.“

Der Eingriff ist minimalinvasiv, da nur eine geringe Menge Blut benötigt wird und die Mäuse keine vorbereitende Behandlung benötigten – anders als beispielsweise bei einer Knochenmarktransplantation.

„Wir hoffen sehr, dass unser Wirkmechanismus einen Durchbruch bei der Behandlung von FHL darstellt“, sagt Rajewsky, „entweder um mehr Zeit für eine erfolgreiche Knochenmarktransplantation zu gewinnen oder sogar als Behandlung selbst.“