CAR-T-Zellen zielen auf alternde Zellen ab und verbessern die Gesundheit von Mäusen

Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen haben in den letzten Jahren die Behandlung von Blutkrebs verändert. Und es gibt positive Anzeichen dafür, dass die „lebenden Medikamente“ gegen andere Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden können.

Nun deuten Laboruntersuchungen unter der Leitung des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) und des Cold Spring Harbor Laboratory darauf hin, dass diese manipulierten Immunzellen auch für die Behandlung einiger altersbedingter Krankheiten vielversprechend sind –; insbesondere solche, die durch die Ansammlung seneszenter Zellen (Zellen, die aufgrund von Alter oder Beschädigung aufhören, sich zu teilen) verursacht werden.

Eine Infusion von CAR-T-Zellen, die auf seneszierende Zellen abzielen sollte, konnte nicht nur die Stoffwechselfunktion bei älteren Mäusen und Mäusen, die durch eine fettreiche Ernährung vorzeitig gealtert waren, verbessern, sondern eine Einzeldosis, die jungen, gesunden Mäusen verabreicht wurde, trug auch dazu bei, einen späteren Stoffwechselabfall zu verhindern Leben, so die Ergebnisse, die das Forschungsteam in veröffentlicht hat Naturalterung.

Wenn Sie „CAR-T-Zelltherapie“ hören, denken Sie an „Krebs“ –; und es macht Sinn, dass es an einem Ort wie MSK entwickelt wurde. Was wir jedoch lernen, ist, dass dieser Ansatz, Immunzellen zur Bekämpfung von Krankheiten zu manipulieren, viel umfassendere Möglichkeiten bietet.“

Scott Lowe, PhD, leitender Studienautor, Vorsitzender des Programms für Krebsbiologie und Genetik am Sloan Kettering Institute der MSK

Die Behandlung mit CAR T verbessert die Stoffwechselfunktion bei Mäusen

In der Studie erhielten jüngere Mäuse zwei Monate lang eine fettreiche Diät, die zu Fettleibigkeit und Stoffwechselstress führte. Nach einer Infusion der experimentellen CAR-T-Zellen hatten die Mäuse trotz Fortsetzung der fettreichen Ernährung ein geringeres Körpergewicht, bessere Nüchternblutzuckerwerte und eine verbesserte Glukose- und Insulintoleranz. Sie hatten auch weniger seneszierende Zellen in der Bauchspeicheldrüse, der Leber und im Fettgewebe als Mäuse in einer Kontrollgruppe. Ähnliche Ergebnisse wurden bei älteren Mäusen beobachtet, bei denen die Stoffwechselfunktion aufgrund des natürlichen Alterungsprozesses abgenommen hatte.

Bei älteren Mäusen, die die Behandlung erhielten, dauerte es sogar länger, bis sie beim Training erschöpft waren. Und der Ansatz schien keine nennenswerten Nebenwirkungen zu verursachen.

Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um herauszufinden, ob der Ansatz zusätzlich zur Verbesserung ihrer „Gesundheitsspanne“ auch die Lebensdauer der Mäuse verlängern könnte. das heißt, wie lange sie gesund und frei von Krankheiten bleiben, stellen die Wissenschaftler fest.

„Wir lernen immer wieder Neues über die Seneszenz auf biologischer Ebene“, sagt Dr. Lowe. „Es wird einige Zeit dauern, aber wir sind daran interessiert, mit Industriepartnern zusammenzuarbeiten, um die Laborergebnisse in klinische Studien umzusetzen.“

Laut Dr. Lowe gibt es eine Reihe von Krankheiten, die mit dem Altern und chronischen Entzündungen einhergehen und denen möglicherweise geholfen werden könnte, wie z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), Arthrose, metabolisches Syndrom und sogar bestimmte neurodegenerative Erkrankungen.

Neben Dr. Lowes Labor waren der Immunologe Michel Sadelain, MD, PhD, und Mitglieder seines Labors wichtige Mitarbeiter der Forschung. Dr. Sadelain ist ein Pionier in der Entwicklung der CAR-T-Zelltherapie, für die er kürzlich mit dem Breakthrough Prize in Life Sciences 2024 ausgezeichnet wurde.

Die Studie wurde gemeinsam von Inés Fernández-Maestre, einer Doktorandin im Labor des MSK-Arzt-Wissenschaftlers Ross Levine, MD, und von Corina Amor Vegas, MD, PhD, einer ehemaligen Doktorandin im Lowe Lab, die sie jetzt leitet, gemeinsam geleitet besitzt ein eigenes Labor in Cold Spring Harbor und ist der korrespondierende Autor des Artikels.

Targeting alternder Zellen mit CAR T

Ein Mikroskopbild einer gealterten Mäuseleber mit Anzeichen einer chronischen Entzündung (Ansammlungen dunkelvioletter Zellen).

Seneszente Zellen sind geschädigte Zellen, die in einen schützenden Abschaltmodus übergegangen sind, in dem sie aufhören, sich zu teilen, und aktiv „Hilf mir“-Signale an das Immunsystem senden. Dies kann einige kurzfristige Vorteile haben, beispielsweise bei der Wundheilung und der Verhinderung der unkontrollierten Zellteilung, die bei Krebs auftritt, kann aber auch zu chronischen Entzündungen führen, da sich alternde Zellen mit zunehmendem Alter ansammeln.

Im Jahr 2020 identifizierten Forscher am MSK ein Molekül auf der Oberfläche seneszierender Zellen, das bei anderen Zelltypen weitgehend fehlte. Dies ermöglichte es ihnen, CAR-T-Zellen zu entwickeln, die dieses spezifische Molekül namens Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (uPAR) erkennen und angreifen konnten. Das Team testete den Ansatz erfolgreich in mehreren verschiedenen Mausmodellen seneszenzbedingter Krankheiten, darunter Krebs und Leberfibrose, wie aus den in veröffentlichten Ergebnissen hervorgeht Natur.

Die neue Forschung geht noch einen Schritt weiter und zeigt, dass senolytische (auf Seneszenz ausgerichtete) Zelltherapien die mit dem Altern verbundenen Symptome verbessern können.

Die auf uPAR gerichteten CAR-T-Zellen stellen eine Alternative zu den traditionelleren niedermolekularen Medikamenten dar, die derzeit zur Beseitigung alternder Zellen untersucht werden, bemerkt Dr. Lowe, der auch Forscher am Howard Hughes Medical Institute ist.

„Eine der Herausforderungen bei den aktuellen niedermolekularen Medikamenten besteht darin, dass viele keinen gut verstandenen Wirkmechanismus im Hinblick auf die Seneszenz haben. Und viele von ihnen sind umfunktionierte Krebsmedikamente mit erheblicher Toxizität.“

Auch solche Medikamente müssen wiederholt verabreicht werden.

„T-Zellen haben jedoch die Fähigkeit, ein Gedächtnis zu entwickeln und über sehr lange Zeiträume im Körper zu verbleiben, was sich stark von einem chemischen Medikament unterscheidet“, bemerkt Dr. Amor Vegas, der auch Co-Erstautor der früheren Studie war . „Mit CAR-T-Zellen haben Sie das Potenzial, diese eine Behandlung zu bekommen, und dann ist das alles. Bei chronischen Pathologien ist das ein großer Vorteil. Denken Sie an Patienten, die mehrmals täglich behandelt werden müssen, anstatt eine Infusion zu bekommen, und dann“ Es ist gut für mehrere Jahre.“

Darüber hinaus ist es mit einer Zelltherapie möglich, Sicherheitsfunktionen einzubauen, um Nebenwirkungen zu mildern und gleichzeitig mehrere Moleküle auf der Zelloberfläche anzugreifen –; Dadurch verringert sich die Wahrscheinlichkeit, dass sie gesunde Zellen angreifen.

Andere Herausforderungen als der Einsatz von CAR-T-Zellen gegen Krebs

Durch diese Experimente konnte das Forschungsteam zeigen: uPAR-positive Zellen nehmen mit zunehmendem Alter zu und tragen erheblich zu altersbedingten Funktionsstörungen im Gewebe bei; Auf uPAR gerichtete CAR-T-Zellen können die seneszenten Zellen bei Mäusen effektiv und ohne größere Nebenwirkungen eliminieren. und dass die Verabreichung der Behandlung die Stoffwechselgesundheit sowohl bei normalem Alter als auch bei ernährungsbedingten Stoffwechselerkrankungen verbesserte.

Mäuse leben normalerweise etwa zwei Jahre, und Untersuchungen haben ergeben, dass die auf uPAR gerichteten CAR-T-Zellen bei Mäusen von der Jugend bis ins hohe Alter mehr als 15 Monate lang bestehen blieben und sich ausdehnten.

„In gewisser Weise stellt der Einsatz von CAR-T-Zellen zur Behandlung altersbedingter Krankheiten andere Herausforderungen dar als der Einsatz dieser Therapien bei Krebs“, sagt Dr. Lowe. „Wenn nur wenige Krebszellen die Behandlung überleben, teilen sie sich möglicherweise weiter, sodass der Tumor erneut auftreten kann. Da sich seneszierende Zellen nicht teilen, sollte die Beseitigung der meisten, aber nicht aller Zellen dennoch erhebliche gesundheitliche Vorteile mit sich bringen.“

Dennoch gibt es eine hohe Sicherheitsvoraussetzung für die Entwicklung von Therapien für Krankheiten, die weniger tödlich sind als Krebs.

„Wir entwickeln weiterhin neue Strategien, um Zelltherapien so zu gestalten, dass sie weniger toxisch und kostengünstiger sind“, sagt Dr. Sadelain. „Diese Bemühungen werden in den kommenden Jahren zweifellos die Liste der Krankheiten erweitern, die mit CAR-T-Zelltherapien behandelt werden können.“