Big-Data-Analyse ebnet den Weg für eine personalisierte Behandlung von Eierstockkrebs

Eine aktuelle Studie unter der Leitung von Hidenori Machino am RIKEN Center for Advanced Intelligence Project (AIP) und dem National Cancer Center Research Institute in Japan nutzte eine Big-Data-Multi-Omics-Analyse, um Veränderungen in der Genexpression zu untersuchen, wenn Zellen aus menschlichen Eileitern krebsartig werden. Nachdem sie Fehlregulationen in mehreren biologischen Signalwegen identifiziert hatten, konnten sie eine wirksame Behandlung vorhersagen und testen, mit vielversprechenden Ergebnissen. Die Studie wurde im Fachjournal veröffentlicht Experimentelle und molekulare Medizin.

Eierstockkrebs ist eine der schwierigsten Krebsarten, die das weibliche Fortpflanzungssystem betreffen, wobei das hochgradige seröse Ovarialkarzinom (HGSOC) die tödlichste ist. Diese Krebsart wird, wie viele andere auch, nicht durch eine einzige Mutation verursacht, was die Behandlung erschwert. Aus diesem Grund konzentrierte sich das Team nicht auf die Betrachtung von DNA-Sequenzen, sondern auf epigenetische Profile – die Ein-/Ausschalter innerhalb eines bestimmten Zelltyps, die die Genexpression beeinflussen und in diesem Fall zur Tumorbildung führen.

HGSOC entsteht in den Eileitern, wobei die schwierigsten Fälle auf eine Chemotherapie nicht ansprechen. Die Forscher konzentrierten sich auf diese Art von Tumor, indem sie Zellen aus menschlichen Eileiterepithelzellen verwendeten, die sie unter verschiedenen Bedingungen züchteten und mithilfe einer speziellen integrativen Omics-Analyse untersuchten.

Diese Analyse integriert und analysiert eine riesige Datenmenge aus mehreren Hochdurchsatztechniken, einschließlich ATAC, ChIP und RNA-Sequenzierung, um ein ganzheitliches Verständnis komplexer biologischer Systeme zu gewinnen.“

Hidenori Machino am RIKEN Center for Advanced Intelligence Project

Die Multi-Omics-Analyse sagte voraus, dass sich bestimmte Faktoren, die die Genexpression steuern, während der Tumorentstehung abnormal verhalten, also genau dann, wenn Zellen von normal zu krebsartig übergehen. Diese Vorhersagen wurden durch den Vergleich der Proteinspiegel zwischen normalen und Krebszellen überprüft. Die Vorhersagen bestätigten sich und die Forscher fanden heraus, dass bestimmte Proteine, der sogenannte AP-1-Komplex, in Krebszellen übermäßig aktiv waren. Diese Proteine ​​spielen eine Rolle bei der Förderung des Wachstums und der Ausbreitung von Krebszellen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine andere Gruppe von Proteinen, die GATA-Familie, die normalerweise bei der Steuerung des Zellverhaltens hilft, in Krebszellen weniger wirksam ist.

Die Analyse identifizierte auch bestimmte Gene –MAF, GATA6Und DAB2 – die eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle des Krebswachstums spielen. In der frühen Tumorentstehung wurden diese Gene epigenetisch unterdrückt und trugen so zur Tumorbildung bei. Durch das Verständnis, wie die Unterdrückung dieser Gene zu Funktionsstörungen führte, konnten die Forscher eine Gegenmaßnahme ableiten. „Wir erkannten, dass der Übeltäter eine übermäßige Ras-Aktivierung als Folge der epigenetischen Genunterdrückung war“, sagt Machino, „und kamen zu dem Schluss, dass ein Medikament, das Ereignisse in diesem Signalweg blockieren kann, den Trend umkehren würde.“ Bei Tests mit Trametinib, einem klinisch anwendbaren Medikament, das die Ras-Signalübertragung hemmen kann, beobachteten sie Anzeichen einer normalen epigenetischen Kontrolle, einschließlich einer Unterdrückung von MAF Und DAB2.

Medikamente wie Trametinib werden MEK-Inhibitoren genannt und diese Studie geht davon aus, dass sie die Tumorentstehung bei Eierstockkrebs wirksam verhindern könnten. Darüber hinaus unterdrückt MAF, GATA6Und DAB2 könnten nützliche Biomarker sein. „Die von uns entdeckten HGSOC-Biomarker haben das Potenzial, zur Früherkennung von Eierstockkrebs eingesetzt zu werden“, sagt Machino. „Die Ergebnisse deuten auch auf neue Therapieansätze hin, die erhebliche Auswirkungen auf die Gesellschaft haben könnten.“