Die mitochondriale Morphologie in Myotubes und Muskelstammzellen koordiniert die Notch-Signalübertragung über MAM. Bildnachweis: Takahiko Sato von der Fujita Health University
Der Verlust von Muskelmasse oder Muskelatrophie ist eine relativ häufige Erkrankung in der heutigen alternden und zunehmend bewegungsarmen Gesellschaft. Während die Nichtbeanspruchung von Muskeln der häufigste Auslöser für Muskelschwund ist, gibt es mehrere andere mögliche Ursachen, darunter chronische Krankheiten, Verletzungen und die Exposition gegenüber Umgebungen mit geringer Schwerkraft, beispielsweise in Raumschiffen. Obwohl es sich um eine weit verbreitete Erkrankung handelt, sind die zugrunde liegenden Mechanismen komplex und nicht vollständig verstanden.
Wissenschaftler haben gezeigt, dass Mitochondrien eine wesentliche Rolle bei der Muskelentwicklung, -regeneration und -erhaltung spielen. Insbesondere Muskelstammzellen und differenzierte Muskelfasern (Myofasern) benötigen viel Energie, um vollständig ausgereift und funktionsfähig zu werden. Daher können Probleme mit Mitochondrien sofort zu Muskelerkrankungen, einschließlich Muskelatrophie, führen.
In einer aktuellen Studie hat ein Forscherteam, darunter Junior Associate Professor Takahiko Sato von der Fujita Health University, Japan, den engen Zusammenhang zwischen Muskelatrophie, -entwicklung und -regeneration und der Anbindung von Mitochondrien an das endoplasmatische Retikulum (ER) aufgezeigt. Ihre Ergebnisse wurden kürzlich in veröffentlicht eLife.
In gesunden Zellen gibt es im ER Regionen, die Mitochondrien-assoziierte Membranen (MAMs) genannt werden und reversibel an die Mitochondrien gebunden werden können. Diese Verankerung erfüllt viele Funktionen, wie zum Beispiel die Kalziumhomöostase (Gleichgewicht) und die Regulierung des Stoffwechsels und der mitochondrialen Morphologie. Ob und wie MAMs im Zusammenhang mit Muskelschwund beteiligt sind, ist jedoch unklar.
Motiviert durch diese Wissenslücke führte das Forschungsteam eine Reihe von Experimenten mit „Mitofusin2“ (MFN2) durch, einem Protein, das für die Mitochondrienbindung in MAMs notwendig ist. Skelettmuskelzellen, die in einer Mikrogravitationsumgebung kultiviert wurden, von der bekannt ist, dass sie zu Muskelatrophie führt, zeigten neben typischen Symptomen einer Muskelatrophie eine starke Verringerung der Anzahl von MAMs sowie niedrigere MFN2-Spiegel.
Ebenso zeigten menschliche Zellen mit einem mutierten MFN2-Gen ähnliche Merkmale sowie Anomalien bei der Mitochondrienspaltung und einer geringeren Energieproduktion (oder ATP), was auf Probleme bei der Erzeugung von „zellulärer Energie“ hindeutet.
MAM (rot) nimmt in menschlichen Muskelzellen ab, die 7 Tage lang in Schwerelosigkeit kultiviert wurden (µG 7 Tage). Die MAM-Anzahl pro Flächeneinheit war bei differenzierten mehrkernigen Myotubes signifikant verringert, nicht jedoch bei undifferenzierten mononukleären Myoblasten. Bildnachweis: Takahiko Sato von der Fujita Health University. Bildquelle: Angepasst von https://elifesciences.org/articles/89381
Ein genauerer Blick auf die Genexpressionsprofile in diesen atrophischen Muskelzellen zeigte, dass sie alle eine Hochregulierung des Notch-Signalwegs aufwiesen. Dieser Weg ist für die Zellkommunikation von wesentlicher Bedeutung und reguliert mehrere Zellprozesse, einschließlich Zellproliferation, -differenzierung und programmierten Zelltod.
Mit dem Gamma-Sekretase-Inhibitor DAPT, einem bekannten Unterdrücker der Notch-Signalübertragung, gelang es den Forschern, die Auswirkungen des MFN2-Mangels umzukehren und die Morphologie und Funktion der Mitochondrien sowie die Anzahl der MAMs teilweise wiederherzustellen.
Das Team untersuchte außerdem den Zusammenhang zwischen MAMs, MFN2 und Notch-Signalisierung bei Muskelatrophie bei Mäusen. Sie analysierten, wie sich der im Muskelgewebe induzierte MFN2-Mangel und die Hemmung des Notch-Signals auf die Muskelregeneration nach wiederholten Verletzungen oder der Transplantation von Muskelstammzellen auswirkten.
Die Ergebnisse stimmten mit den In-vitro-Experimenten überein, wie Dr. Sato anmerkt: „Unsere Tests zeigen, dass die Wiederherstellung der ER-Mitochondrien-Kontakte durch die Regulierung des Notch-Signals ausreicht, um die bioenergetischen Defekte in atrophischen Muskelzellen teilweise zu lindern.“ Dies deutet darauf hin Die Behandlung mit Gamma-Sekretase-Inhibitoren könnte eine praktikable Therapieoption bei pathologischen Zuständen sein, an denen MFN2 beteiligt ist.“
Mit anderen Worten: Die Ergebnisse könnten neue Wege zur Behandlung von Skelettmuskelatrophie aufzeigen, die durch mitochondriale Anomalien verursacht wird.
Weitere Forschungsanstrengungen sind erforderlich, um ein umfassenderes Verständnis darüber zu erlangen, wie die komplexe Orchestrierung der Mitochondrien und die damit verbundenen Signalwege mit dem Verlust von Muskelmasse zusammenhängen. Mit Blick auf die Zukunft bleibt Dr. Sato optimistisch und kommt zu dem Schluss: „In der Zukunft können wir möglicherweise neue therapeutische Behandlungen entwickeln, die durch Alterung und Immobilität verursachte Muskelatrophie verhindern oder lindern.“
Mehr Informationen:
Yurika Ito et al., Die reziproke Regulation zwischen mitochondrienassoziierten Membranen und Notch-Signalisierung bei Skelettmuskelatrophie, eLife (2023). DOI: 10.7554/eLife.89381.3
eLife
Bereitgestellt von der Fujita Health University
Zitat: Den Zusammenhang zur Bekämpfung von durch Alterung und Immobilität verursachter Muskelatrophie aufdecken (2024, 12. Januar), abgerufen am 14. Januar 2024 von https://medicalxpress.com/news/2024-01-uncovering-link-combating-muscle-atrophy.html
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