Das auf generativer künstlicher Intelligenz (KI) basierende Biotechnologieunternehmen InSilico Medicine („InSilico“) im klinischen Stadium gab heute bekannt, dass das Zeitschrift für Medizinische Chemie, eine Zeitschrift von ACS Publications, die sich auf kritische Studien zur molekularen Struktur und biologischen Aktivität konzentriert, hat die Entdeckung des Unternehmens eines neuartigen PHD-Inhibitors zur Behandlung von Anämie veröffentlicht. Der akademische Durchbruch wird durch Chemistry42 ermöglicht, seine proprietäre Plattform für generative Chemie, die aus mehr als 40 ausgewählten generativen Modellen besteht.
Wie in früheren Studien vermutet, beeinflusst die Hemmung von Prolylhydroxylase-Domänenenzymen (PHD) grundlegende biologische Prozesse, einschließlich der Produktion roter Blutkörperchen, indem sie den mit dem Nobelpreis ausgezeichneten HIF-α-Signalweg reguliert, was auf ein Potenzial für die Behandlung von CKD-induzierter Anämie hinweist.
Geleitet von einer strukturbasierten Arzneimittelforschungsstrategie (SBDD) sammelten die Wissenschaftler von Insilico Strukturinformationen über das PHD-Ziel und bekannte Moleküle und generierten mithilfe von Chemie42 eine Reihe von Molekülkandidaten. Mithilfe integrierter Filter, die Arzneimittelähnlichkeit, Pharmakophor-Hinweise, Synthesebewertung und mehr abdecken, wurden die KI-generierten Kandidaten eingestuft und priorisiert, bevor eine Trefferverbindung zur weiteren Optimierung erstellt wurde.
Dank Chemistry42 hatten wir umfassende Unterstützung von der Molekülgenerierung bis zur richtigen Verbindungsauswahl. Mit der Kraft der generativen künstlichen Intelligenz könnten wir den Prozess der Arzneimittelentwicklung beschleunigen, ohne Kompromisse bei Neuheit oder Qualität einzugehen.“
Xiaoyu Ding, Computerchemiker und Erstautor
Anschließend ergaben mehrere Optimierungsrunden der Synthesetests die Leitverbindung 15, die eine günstige Wirkung zeigte in vitro/in vivo ADMET-Profil, ein sauberes Sicherheitsprofil und vielversprechende PK-Eigenschaften bei mehreren Arten. Darüber hinaus wurde in einem Rattenkrankheitsmodell nachgewiesen, dass die Verbindung Anämie lindert, und zwar mit relativ einfachen Syntheseschritten.
„Angesichts der Tatsache, dass mehr als 10 % der Weltbevölkerung an CKD leiden, könnte das neuartige Molekül von Insilico für weitere Untersuchungen und Patienten weltweit von Bedeutung sein“, sagte Jianyu Xu, der medizinische Chemiker, der das Papier mitverfasst hat. „Nach umfassender Forschung zu bereits auf dem Markt erhältlichen PHD-Inhibitoren hoffen wir, ein neuartiges Nichtcarbonsäuremolekül für bessere Permeabilität und PK-Profile zu entwickeln.“
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Xu, J., et al. (2024). Entdeckung neuartiger und wirksamer Inhibitoren des Prolylhydroxylase-Domänen-enthaltenden Proteins (PHD) zur Behandlung von Anämie. Zeitschrift für Medizinische Chemie. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01932.
