Studie weist auf schädliche Wirkung von APOE4 auf Lipide hin

Die Forscherin der UNC School of Medicine, Sarah Cohen, PhD, und Ian Windham, ein ehemaliger Doktorand aus dem Cohen-Labor, haben eine neue Entdeckung über Apolipoprotein E (APOE) gemacht – den größten genetischen Risikofaktor für die spätausbrechende Alzheimer-Krankheit.

Ältere Menschen, die von ihren Eltern eine genetische Variante namens APOE4 geerbt haben, haben ein zwei- bis dreimal höheres Risiko, an der spät einsetzenden neurodegenerativen Erkrankung zu erkranken. Wenn Forscher besser verstehen können, wie APOE4 Gehirnzellen beeinflusst, könnte es ihnen dabei helfen, wirksame Therapeutika zu entwickeln und die Mechanismen zu bekämpfen, die das erhöhte Krankheitsrisiko verursachen.

Cohen und Windham führten eine außergewöhnlich gründliche, fünfjährige Studie durch, um die Beziehung zwischen APOE4, der Alzheimer-Krankheit und Fettmolekülen, sogenannten Lipiden, im Gehirn besser zu verstehen und zu visualisieren.

„Wir haben herausgefunden, dass Gehirnzellen, die als Astrozyten bekannt sind, anfälliger für Schäden sind und möglicherweise sogar funktionsunfähig werden, wenn APOE4 ihre Lipidspeicherzentren umgibt“, sagte Cohen, Assistenzprofessor für Zellbiologie und Physiologie und leitender Autor des in der Zeitschrift veröffentlichten Artikels Zeitschrift für Zellbiologie. „Dieser Mechanismus könnte erklären, warum genau APOE4 das Alzheimer-Risiko auf zellulärer Ebene erhöht.“

Die Rolle von Lipiden im Gehirn

Sechzig Prozent der Trockenmasse des Gehirns bestehen aus Lipiden, die im Gehirn eine wichtige Rolle spielen, etwa bei der Speicherung von Zellenergie und der Bildung von Myelin, der Substanz, die Neuronen umgibt und isoliert. Lipide können in speziellen Fettspeicherkompartimenten gefunden werden, die als Lipidtröpfchen in Astrozyten bekannt sind.

So hilfreich sie auch sein mögen, können Lipide unter den richtigen Bedingungen auch toxisch werden. Bei Erregung oder Stress geben Neuronen giftige Lipide an die Umgebung ab. Astrozyten haben die Aufgabe, die frei schwebenden toxischen Lipide zu reinigen und zu verhindern, dass sie sich im Gehirn ansammeln.

Sollten Astrozyten beschädigt oder in irgendeiner Weise funktionsunfähig werden, können sie ihre Reinigungsaufgaben nicht mehr erfüllen. Infolgedessen können auch andere Gehirnzellen, sogenannte Mikroglia, Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn nicht beseitigen, ein weiterer treibender Faktor für die Alzheimer-Krankheit.

APOE in Echtzeit sehen

APOE wird von Astrozyten produziert. Ähnlich wie bei einem Taxi oder Uber überwacht das Protein die Freisetzung und den Transport von Lipiden zwischen Zelltypen im Gehirn. Windham und Cohen wollten herausfinden, was genau mit den Lipiden in den Astrozyten passiert. Windham leitete den Vorstoß und entwickelte ein Markierungs- und Markierungssystem, das es ihnen ermöglichen würde, die Innereien von Astrozyten in Aktion unter dem Mikroskop zu sehen.

Die Markierung von APOE mit grün fluoreszierendem Protein ermöglichte es uns, die verschiedenen Orte zu sehen, an die APOE in lebenden Zellen gelangt.“

Ian Indham, jetzt Postdoktorand an der Rockefeller University und Erstautor des Artikels

Das Team fütterte die Astrozyten zunächst mit Ölsäure, einer Omega-9-Fettsäure, die natürlicherweise im Körper produziert wird. Mithilfe eines Mikroskops beobachtete das Team die übliche Bildung von Lipidtröpfchen. Überraschenderweise wanderte APOE4 wie ein Magnet zu den Lipidtröpfchen und veränderte deren Form und Größe.

Den Forschern wurde völlig klar, dass APOE4 der Sekretion entkommen, sich in Astrozyten festsetzen und zu Lipidtröpfchen innerhalb von Astrozyten wandern kann. Windham und Cohen vermuten, dass die veränderte Zusammensetzung der Lipidtröpfchen eine Dysfunktion der Astrozyten verursachen und die Fähigkeit der Mikroglia, Amyloid-Beta zu beseitigen, beeinträchtigen könnte.

Lipide: Die nächste Grenze

Es muss jedoch noch mehr Forschung betrieben werden, um die Einzelheiten zu erfahren. Cohen hofft, dass ihre Ergebnisse die Rolle von Lipidtröpfchen bei der Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen weiter hervorheben werden.

„In Alois Alzheimers erster Arbeit beschrieb er drei Merkmale neurodegenerativer Erkrankungen: Amyloid-Beta-Plaques, Tau-Tangles und Ansammlungen von Lipiden“, sagte Cohen. „Die ersten beiden haben viel Aufmerksamkeit erregt. Die nächste Grenze sind Lipide. Da APOE der größte genetische Risikofaktor ist, glauben wir, dass es Hinweise darauf gibt, wie Lipide in die Geschichte passen.“