Forscher identifizieren einen möglichen Weg zur Behandlung genetischer Epilepsie durch den Ersatz „verlorener“ Enzyme

Wissenschaftler am Francis Crick Institute haben ein neues Behandlungsziel für die CDKL5-Mangelstörung (CDKL5-Mangelstörung, CDD) gefunden, eine der häufigsten Arten genetisch bedingter Epilepsie.

CDD führt bei Kindern zu Anfällen und Entwicklungsstörungen, und Medikamente beschränken sich auf die Linderung der Symptome und nicht auf die Bekämpfung der Grundursache der Krankheit. Bei der Störung geht die Funktion eines Gens verloren, das das CDKL5-Enzym produziert, das Proteine ​​phosphoryliert, was bedeutet, dass es ein zusätzliches Phosphatmolekül hinzufügt, um ihre Funktion zu verändern.

Nachdem kürzlich im selben Labor durchgeführte Untersuchungen gezeigt haben, dass ein Kalziumkanal ein Ziel für die Therapie von CDD sein könnte, hat das Team nun einen neuen Weg zur potenziellen Behandlung von CDD identifiziert, indem die Aktivität eines anderen Enzyms gesteigert wird, um den Verlust von CDKL5 auszugleichen.

In einer Studie veröffentlicht in Molekulare Psychiatrie, Die Wissenschaftler untersuchten Mäuse, die das CDKL5-Enzym nicht produzieren. Diese Mäuse zeigen ähnliche Symptome wie Menschen mit CDD, wie beispielsweise beeinträchtigtes Lernen oder soziale Interaktion.

Die Forscher stellten zunächst fest, dass CDKL5 in Nervenzellen von Mäusen aktiv ist, nicht jedoch in einer anderen Art von Gehirnzellen, den sogenannten Astrozyten. In den Nervenzellen haben sie den Phosphorylierungsgrad von EB2 gemessen, einem Molekül, von dem bekannt ist, dass es von CDKL5 angegriffen wird, um zu verstehen, was passiert, wenn CDKL5 nicht produziert wird.

Interessanterweise fand selbst bei Mäusen, die kein CDKL5 produzieren, immer noch eine gewisse EB2-Phosphorylierung statt, was darauf hindeutet, dass ein anderes ähnliches Enzym ebenfalls in der Lage sein muss, es zu phosphorylieren.

Durch die Untersuchung von CDKL5-ähnlichen Enzymen stellten die Forscher fest, dass eines namens CDKL2 auch auf EB2 abzielt und in menschlichen Neuronen vorhanden ist. Bei Mäusen ohne CDKL5 und CDKL2 fiel die verbleibende EB2-Phosphorylierung fast vollständig ab.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass, obwohl die meiste Aktivität von CDKL5 stammt, etwa 15 % von CDKL2 und die restlichen < 5 % von einem anderen, noch zu identifizierenden Enzym stammen.

Ihre Forschung legt nahe, dass eine Erhöhung des CDKL2-Spiegels bei Menschen mit CDKL5-Mangel möglicherweise einige der Auswirkungen auf das Gehirn in der frühen Entwicklung behandeln könnte.

Sila Ultanir, Gruppenleiterin des Kinases and Brain Development Laboratory am Crick, sagte: „CDD ist eine verheerende Erkrankung, die kleine Kinder von Geburt an betrifft, und wir wissen nicht viel darüber, warum der Verlust dieses einen Enzyms für sie so katastrophal ist.“ Das sich entwickelnde Gehirn. Durch diese Forschung haben wir einen möglichen Weg identifiziert, den Verlust von CDKL5 zu kompensieren. Wenn wir den CDKL2-Spiegel erhöhen können, könnten wir eines Tages möglicherweise verhindern, dass sich Symptome entwickeln oder verschlimmern.“

Die Forscher untersuchen nun, ob Mäuse ohne CDKL5 behandelt werden können, indem ihre Gehirnzellen dazu angeregt werden, mehr CDKL2 zu produzieren. Das Labor arbeitet außerdem mit Biotechnologieunternehmen zusammen, um Moleküle zu identifizieren, die CDKL2 für potenzielle neue Medikamente gegen CDD erhöhen.

Margaux Silvestre, ehemalige Ph.D. Student am Crick und jetzt Postdoktorand am Max-Planck-Institut für Hirnforschung in Frankfurt, sagte: „Unsere Entdeckungen bieten neue Einblicke in die Expression und Regulierung von CDKL5 im Gehirn. Darüber hinaus liefert die Identifizierung von CDKL2 als potenzielles kompensatorisches Enzym.“ Wir hoffen, bessere Behandlungsmethoden zu entdecken, die das Leben der Kinder mit dieser verheerenden Erkrankung wirklich verändern könnten. Diese Forschung verdankt ihren Erfolg allen an der Veröffentlichung beteiligten Autoren, aber auch der unerschütterlichen Unterstützung, die wir von den technischen Teams am Crick erhalten haben – ein großes Lob an sie.“