Chronischer Jetlag führt im Mausmodell zu menschlichem Leberkrebs

Wenn man fragt, was Krebs verursachen könnte, denken die meisten Menschen wahrscheinlich an Chemikalien wie Tabak oder Strahlung wie UV-Licht im Sonnenlicht, chronischer Jetlag kommt ihnen jedoch wahrscheinlich nicht in den Sinn. Epidemiologische Studien am Menschen haben einen Zusammenhang zwischen chronischem Jetlag, auch bekannt als chronische zirkadiane Dysfunktion, und einem erhöhten Leberkrebsrisiko hergestellt. Es fehlten jedoch direkte Beweise dafür, dass es zu Leberkrebs führt.

Eine aktuelle Studie, die von Forschern des Baylor College of Medicine durchgeführt und im veröffentlicht wurde Zeitschrift für Hepatologie ist der erste, der experimentell beweist, dass eine chronische zirkadiane Dysfunktion tatsächlich ein Karzinogen für den Menschen ist.

„Wir haben mit einem humanisierten Mausmodell gearbeitet, das von Co-Autor Dr. Karl Dimiter Bissig an der Duke University entwickelt wurde“, sagte Hauptautor Dr. Loning Fu, außerordentlicher Professor für Medizin – Gastroenterologie und Mitglied des Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center in Baylor. „Dieses Tiermodell enthält sowohl menschliche als auch Mäuseleberzellen in den Lebern der Tiere, was es uns ermöglicht, die Auswirkung einer Störung des zirkadianen Rhythmus auf die Krebsentstehung in menschlichen Zellen zu untersuchen.“

Der zirkadiane Rhythmus ist der interne 24-Stunden-Zeitmesser in unserem Gehirn, der die Zyklen von Wachsamkeit, Schläfrigkeit und praktisch allen Körperfunktionen reguliert, indem er mit dem Tag- und Nachtzyklus des Planeten synchronisiert ist. Jüngste Studien haben ergeben, dass die Wahrscheinlichkeit der Entstehung von Krankheiten größer ist, wenn die innere Uhr aus dem Takt gerät.

Humanisierte Mäuse wurden zwei verschiedenen Bedingungen ausgesetzt. Eine Tiergruppe wurde im Einklang mit dem natürlichen Tag- und Nachtzyklus gehalten. Für die andere Gruppe änderten die Forscher die Licht- und Dunkelperioden, denen die Tiere ausgesetzt waren, um das Äquivalent der Veränderungen zu schaffen, die ein Mensch erfährt, wenn er viele Wochen lang jede Woche von San Francisco nach London hin- und zurückfliegt.

Chronische zirkadiane Dysfunktion ist ein menschliches Karzinogen

„Wir fanden heraus, dass Mäuse in der Jetlag-Gruppe im Vergleich zu Mäusen, die in normalen Hell-Dunkel-Zyklen gehalten wurden, eine kürzere Lebenserwartung sowie eine erhöhte Leberzirrhose und Gelbsucht (wenn die Haut oder das Weiß der Augen gelb wird) aufwiesen und auch Krebs entwickelten sowohl Maus- als auch menschliche Leberzellen“, sagte Fu. „Wichtig ist, dass chronischer Jetlag auch Metastasen aus humanisierten Lebern hervorrief.“

Blutanalysen und mikroskopische Untersuchungen der Lebern zeigten zahlreiche Gemeinsamkeiten zwischen humanisierten Mäusen und Patienten mit Leberkrebs, darunter Glukoseintoleranz, abnormale Fettansammlung in der Leber, Entzündungen und Fibrose. Dies unterstützt die Gültigkeit dieses Modells zur Untersuchung des menschlichen Zustands.

„Wir zeigen, dass sich mit fortschreitendem Tumor das Biomarkerprofil und die genetischen Expressionsmuster in den Zellen ändern“, sagte Fu.

Humanisierte Mäuse, die unter chronischem Jetlag litten, entwickelten spontan Leberkrebs in menschlichen Leberzellen und folgten dabei dem gleichen Prozess und den gleichen molekularen Signalwegen wie beim Menschen. Genexpressionsstudien zeigen, dass die spontane Krebsentstehung in diesem Modell durch Veränderungen in der Expression Tausender Gene angetrieben wird, die vom Zelltyp, der Zeit und dem Krankheitsstadium abhängen.

„Eine der wichtigen Erkenntnisse der Arbeit ist, dass, sobald sich die Tumoren spontan als Reaktion auf eine chronische zirkadiane Störung entwickeln, die Rückkehr der Mäuse zu einer normalen zirkadianen Uhr die Tumorentwicklung verlangsamt und Metastasen verhindert“, sagte der Mitautor Dr. David Moore, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Ernährungswissenschaften und Toxikologie an der University of California, Berkeley. „Wenn die Tiere wieder in den normalen zirkadianen Rhythmus eintreten, ist das Genexpressionsmuster wieder so, wie es vorher war.“

„Ich freue mich, dass unsere Ergebnisse erhebliche Auswirkungen auf die Klinikebene haben“, sagte Fu. „Diese Arbeit trägt zu neuen Erkenntnissen bei, die die Entwicklung verbesserter Therapien für diesen Krebs fördern und zu einem besseren Verständnis der Mechanismen der Krebsentstehung beitragen können.“

„Unsere Arbeit zeigt, dass zirkadiane Einflüsse bei Krebs nicht zu unterschätzen sind – chronische zirkadiane Dysfunktion ist ein menschliches Karzinogen“, sagte Moore. „Die Ergebnisse schärfen das Bewusstsein für das erhöhte Krebsrisiko für Menschen, die lange Nachtschichten arbeiten oder regelmäßig über mehrere Zeitzonen reisen, und unser humanisiertes Mausmodell bietet ein wertvolles Instrument zur Untersuchung dieser Erkrankung, für die es keine wirksamen Behandlungen gibt.“

Jennifer Padilla, Noha M. Osman, Beatrice Bissig-Choisat, Sandra L. Grimm, Xuan Qin, Angela M. Major, Li Yang, Dolores Lopez-Terrada, Cristian Coarfa und Feng Li haben ebenfalls zu dieser Arbeit beigetragen. Die Autoren sind einer der folgenden Institutionen angeschlossen: Baylor College of Medicine, Duke University oder University of California, Berkeley.