Xist-lncRNA als Hauptauslöser bei weiblichen Autoimmunerkrankungen identifiziert

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Zelleein Team von Wissenschaftlern, vorwiegend von der Stanford University, entdeckte, dass die geschlechtsspezifische Autoimmunität, bei der Frauen stärker von Autoimmunerkrankungen betroffen sind als Männer, hauptsächlich durch den Xist-Ribonukleoproteinkomplex verursacht wird, der verschiedene autoantigene Komponenten enthält.

Studie: Xist-Ribonukleoproteine ​​fördern die geschlechtsspezifische Autoimmunität von Frauen. Bildquelle: Kateryna Kon / Shutterstock

Hintergrund

Nach Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind Autoimmunerkrankungen die häufigste Krankheitskategorie, wobei Frauen viermal häufiger an Autoimmunerkrankungen leiden als Männer. Die Prävalenz der Sjögren-Krankheit beträgt 19 zu 1 bei Frauen und Männern, während das Geschlechterverhältnis bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes bei 9:1 für Frauen und Männer liegt. Darüber hinaus haben Patienten mit Klinefelter-Syndrom, die über XXY-Geschlechtschromosomen verfügen und phänotypisch männlich sind und hormonelle Muster eines biologischen Mannes aufweisen, das gleiche Risiko für Autoimmunerkrankungen wie Frauen.

Während die Rolle von Hormonen im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen ausführlich untersucht wurde, deuten Forschungsergebnisse darauf hin, dass die X-Chromosomen-Dosierung unabhängig vom Hormonstatus und Geschlecht einer der Hauptfaktoren für das Risiko von Autoimmunerkrankungen zu sein scheint. Darüber hinaus deuten Studien an eineiigen Zwillingen darauf hin, dass die Penetranz von Autoimmunerkrankungen ebenfalls variieren kann, was darauf hindeutet, dass Umweltfaktoren die genetische Disposition für Autoimmunerkrankungen beeinflussen können. X-chromosomale Gene wie der Toll-like-Rezeptor 7 (TLR7Es wird angenommen, dass sie zur Entstehung einiger Autoimmunerkrankungen beitragen.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie verwendeten die Forscher autoimmunresistente und autoimmunanfällige Mausmodelle, C57BL/6J bzw. SJL/J, um die Rolle der Dosierungskompensation des X-Chromosoms bei der Bestimmung des unverhältnismäßigen Risikos von Autoimmunerkrankungen bei Frauen zu verstehen.

Da weibliche Säugetiere im Vergleich zu männlichen Säugetieren, die einen XY-Genotyp haben, zwei Kopien der X-Chromosomen haben, wird eines der beiden -kodierende Ribonukleinsäure (lncRNA) namens Xist. Xist wird bei Männern nicht exprimiert und nur das inaktive X-Chromosom transkribiert diese lncRNA bei Frauen.

Studien an embryonalen Stammzellen von Mäusen haben gezeigt, dass die Inaktivierung des X-Chromosoms dann erfolgt, wenn Xist einen Ribonukleoproteinkomplex mit 81 Bindungsproteinen bildet, die für diesen Komplex einzigartig sind. Xist bindet über RNA-Protein-Wechselwirkungen direkt an 10 dieser Bindungsproteine ​​und an die restlichen 71 indirekt über Protein-Protein-Wechselwirkungen. Mehrere dieser Bindungsproteine ​​wurden bereits als Autoantigene identifiziert und sollen über Toll-like-Rezeptoren die Signalwege des angeborenen Immunsystems aktivieren.

Hier verwendeten die Forscher nicht-stummschaltende Allele von Xist, die induzierbar waren, und führten sie in die Autosomen der autoimmunresistenten und autoimmunanfälligen Mäusestämme ein. Die Induktion der Bildung des Xist-Ribonukleoproteinkomplexes bei männlichen Mäusen eines chemisch induzierten systemischen Lupus erythematodes-Mausmodells ermöglichte die Beobachtung dieses frauenspezifischen Prozesses vor einem männlichen Hintergrund.

RNA-Sequenzierung und ATAC-Sequenzierung oder Analyse von Transposase-zugänglichem Chromatin durch Sequenzierung wurden verwendet, um Veränderungen in der Genexpression in Milz-CD4+-T-Zellen und mögliche Veränderungen der Transkriptionsregulation zu bewerten. Die Hauptkomponentenanalyse wurde auch verwendet, um Ähnlichkeiten zwischen männlichen Mäusen zu bestimmen, die das induzierte Xist-Allel exprimieren.

Serumproben von behandelten Mäusen wurden auch auf Antigene gegen Sklerodermie und systemischen Lupus erythematodes untersucht. Darüber hinaus wurden Serumproben menschlicher Patienten mit systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis und Sklerodermie auf Reaktivität gegenüber Proteinen aus dem Xist-Ribonukleoproteinkomplex getestet.

Ergebnisse

Die Ergebnisse zeigten, dass die Induktion der transgenen Expression von nicht zum Schweigen gebrachtem Xist bei männlichen Mäusen Xist-Ribonukleoproteinkomplexe bildete und zur Produktion von Autoantikörpern führte. Männliche, zu Autoimmunerkrankungen neigende Mäusemodelle mit Pristan-induziertem systemischem Lupus erythematodes zeigten eine Multiorgan-Pathologie, die schwerwiegender war als die bei Wildtyp-Mäusen. Darüber hinaus hatte die Expression von

Es wurde auch festgestellt, dass die Reaktivität gegenüber mehreren Proteinen aus dem Xist-Ribonukleoproteinkomplex in den Serumproben von menschlichen Patienten mit systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis und Sklerodermie signifikant ist.

Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial für die Verwendung dieser Xist-Ribonukleoprotein-Komplex-assoziierten Proteine ​​als neuartige Antigene zur Erkennung und Überwachung von Autoimmunerkrankungen. Die Entdeckung einer atypischen B-Zell-Akkumulation aufgrund der Expression des Xist-Ribonukleoproteinkomplexes bietet auch ein potenzielles Forschungsgebiet für die Therapie von Autoimmunerkrankungen.

Schlussfolgerungen

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass der Xist-Ribonukleoproteinkomplex, der selektiv bei Frauen exprimiert wird und an der Dosierungskompensation des X-Chromosoms beteiligt ist, eine geschlechtsspezifische Autoimmunität fördert. Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie Sklerodermie und systemischem Lupus erythematodes weisen eine höhere Reaktivität gegenüber Proteinen aus dem Xist-Ribonukleoproteinkomplex auf, was die potenzielle Verwendung dieser Proteine ​​als Antigene für das Screening und die Früherkennung von Autoimmunerkrankungen unterstreicht.