Forscher hacken die inneren Uhren von Neuronen, um die Erforschung neurologischer Erkrankungen zu beschleunigen

Die Neuronen, aus denen unser Gehirn und Nervensystem besteht, reifen über viele Monate hinweg langsam heran. Und obwohl dies aus evolutionärer Sicht von Vorteil sein mag, macht das langsame Tempo das Wachstum von Zellen zur Untersuchung neurodegenerativer und neurologischer Entwicklungskrankheiten – wie Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und Autismus – im Labor zu einer ziemlichen Herausforderung.

Derzeit benötigen Nervenzellen, die aus menschlichen pluripotenten Stammzellen gewonnen werden, im Labor Monate, um einen erwachsenenähnlichen Zustand zu erreichen – ein Zeitrahmen, der die langsame Entwicklung des menschlichen Gehirns widerspiegelt. („Pluripotente Stammzellen“ haben das Potenzial, sich zu vielen anderen Zellarten zu entwickeln.)

Neue Forschungen unter der Leitung des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) haben jedoch eine Möglichkeit entdeckt, die inneren Uhren der Zellen zu „hacken“, um den Prozess zu beschleunigen. Die Arbeit wirft neues Licht darauf, wie die Entwicklungspläne von Zellen reguliert werden.

„Diese langsame Entwicklung von Nervenzellen wird mit den einzigartigen und komplexen kognitiven Fähigkeiten des Menschen in Verbindung gebracht“, sagt Lorenz Studer, MD, Direktor des MSK-Zentrums für Stammzellbiologie und leitender Autor zweier kürzlich veröffentlichter Studien Natur Und Naturbiotechnologie. „Frühere Forschungen deuten darauf hin, dass in den Zellen eine ‚Uhr‘ vorhanden ist, die das Tempo der Entwicklung unserer Neuronen bestimmt, ihre biologische Natur war jedoch weitgehend unbekannt – bis jetzt.“

Neue Erkenntnisse zur Nervenzellentwicklung

Forscher unter der Leitung des Erstautors der Studie, Gabriele Ciceri, Ph.D., identifizierten eine epigenetische „Barriere“ in den Stammzellen, aus denen Nervenzellen entstehen. („Epigenetische Veränderungen“ sind solche, die den DNA-Code nicht verändern.) Diese Barriere wirkt als Bremse im Entwicklungsprozess und bestimmt die Geschwindigkeit, mit der die Zellen reifen. Durch die Hemmung der Barriere konnten die Wissenschaftler die Entwicklung der Neuronen beschleunigen, berichteten sie am 31. Januar Natur.

„Als ich die Gehirnentwicklung bei Mäusen untersuchte, war ich beeindruckt, wie Neuronen eine Reihe von Schritten in einem sehr präzisen Zeitplan durchlaufen“, sagt Dr. Ciceri, leitender Forschungswissenschaftler im Studer Lab am Sloan Kettering Institute des MSK. „Aber dieser Zeitplan stellt eine große praktische Herausforderung bei der Arbeit mit menschlichen Neuronen dar – was bei der Maus Stunden und Tage dauert, erfordert bei menschlichen Zellen Wochen und Monate.“

Darüber hinaus zeigte das Team, dass diese geschwindigkeitsbestimmende epigenetische Barriere in neurale Stammzellen eingebaut ist, lange bevor sie sich in verschiedene Arten von Neuronen differenzieren. Sie fanden auch höhere Barriereniveaus in menschlichen Neuronen im Vergleich zu Mäuseneuronen, was möglicherweise zur Erklärung der Unterschiede im Tempo der Zellreifung bei verschiedenen Arten beiträgt.

Aufdeckung grundlegender Biologie

Dass solche Entdeckungen in einem Krebszentrum gemacht wurden, ist nicht so überraschend, wie es auf den ersten Blick erscheinen mag. Das Studer Lab konzentriert sich seit langem darauf, Fortschritte in der Stammzellbiologie zu nutzen, um neue Therapien für degenerative Erkrankungen und Krebs zu entwickeln – beides steht in engem Zusammenhang mit dem Altern.

Darüber hinaus ist MSK seit langem führend in der Grundlagenforschung – also der Wissenschaft, die darauf abzielt, ein grundlegendes Verständnis der menschlichen Biologie aufzubauen.

Etwa die Hälfte des Budgets der National Institutes of Health (NIH) fließt in die Finanzierung der wissenschaftlichen Grundlagenforschung, und die überwiegende Mehrheit der von der Food and Drug Administration in den letzten Jahren zugelassenen Arzneimittel betraf nach Angaben des NIH öffentlich finanzierte Grundlagenforschung.

„Alle großen Fortschritte in der Krebsbehandlung in den letzten Jahren – Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie, CAR-T-Zelltherapie, Krebsimpfstoffe – haben alle ihre Wurzeln in der Grundlagenforschung“, sagt Joan Massagué, Ph.D., Direktorin des Sloan Kettering Institut und Chief Scientific Officer des MSK. „Manchmal kann es Jahre dauern, bis die medizinische Relevanz einer bestimmten Entdeckung klar wird.“

„Ein wertvolles Forschungsinstrument“

Eine zweite Studie, die von den Studer Lab-Absolventen Emiliano Hergenreder und Andrew Minotti geleitet und am 2. Januar veröffentlicht wurde Naturbiotechnologieidentifizierten eine Kombination aus vier Chemikalien, die zusammen die neuronale Reifung fördern können. Der GENtoniK genannte chemische Cocktail unterdrückt sowohl epigenetische Faktoren, die die Zellreifung hemmen, als auch stimuliert Faktoren, die sie fördern.

Der Ansatz trägt nicht nur dazu bei, Neuronen im Labor schneller in einen erwachsenenähnlichen Zustand zu versetzen, sondern ist auch für andere Zelltypen vielversprechend, stellen die Forscher fest.

Es wurde nicht nur gezeigt, dass GENtoniK die Reifung von kortikalen Neuronen (beteiligt an kognitiven Funktionen) und spinalen Motoneuronen (beteiligt an Bewegungen) beschleunigt, sondern die Chemikalien waren auch in der Lage, die Entwicklung mehrerer anderer aus Stammzellen abgeleiteter Zelltypen zu beschleunigen, darunter Melanozyten (Pigmentzellen) und Pankreas-Betazellen (endokrine Zellen).

„Die Erzeugung menschlicher Neuronen in einer Schale aus Stammzellen bietet einen einzigartigen Zugang zur Erforschung der Gesundheit und Krankheit des Gehirns“, stellen die Herausgeber der Zeitschrift in einem Forschungsbriefing fest, das die Studie begleitete. „Ein großes Hindernis auf diesem Gebiet ergibt sich aus der Tatsache, dass menschliche Neuronen während der Entwicklung viele Monate benötigen, um zu reifen, was es schwierig macht, den Prozess in vitro nachzuvollziehen. Die Autoren liefern ein wertvolles Forschungsinstrument, indem sie einen einfachen Medikamentencocktail entwickeln, der die Reifung beschleunigt.“ Zeitfenster.“

Die Ergebnisse könnten besonders hilfreich bei der Modellierung von Störungen wie Autismus sein, bei denen es zu Problemen mit der synaptischen Konnektivität kommt, sagt Dr. Studer.

Er weist jedoch darauf hin, dass zusätzliche Forschung erforderlich sei, um Modelle für neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln, die erst sehr spät im Leben auftreten, wie beispielsweise die Parkinson-Krankheit, die seit langem ein Schwerpunkt von Studers Forschung sei.

„Typischerweise ist ein Mensch 60 bis 70 Jahre alt, wenn die Krankheit beginnt. Kein Baby bekommt Parkinson“, sagt er. „Für diese Krankheiten müssen wir also in der Lage sein, die Zellen nicht nur in einen erwachsenen, sondern in einen altersähnlichen Zustand zu versetzen. Daran arbeiten wir weiter.“