Blasenkrebs wird derzeit in seinen frühen Stadien durch eine lokalisierte intravesikale Chemotherapie oder Immuntherapie nach Entfernung des Tumors behandelt. Allerdings kommt es nach 5 Jahren bei bis zu 70 % der Patienten zu Rezidiven, während bis zu 30 % nicht darauf ansprechen. Dies bedeutet, dass diese Patienten ständig überwacht und behandelt werden müssen, was die Kosten für die Behandlung dieser Krebsart in die Höhe treibt. Eine neue Studie in Natur-Nanotechnologie untersucht den möglichen Einsatz von Nanobots zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit der intravesikalen Behandlung von Blasenkrebs.
Studie: Urease-betriebene Nanobots für die Therapie von Blasenkrebs mit Radionukliden
Derzeit wird bei Blasenkrebs, der noch nicht das Stadium der Muskelinvasion erreicht hat, der Tumor entfernt und anschließend das Immuntherapeutikum intravesikal verabreicht Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) oder das Chemotherapeutikum Mitomycin C, einzeln oder in Kombination. Zu den Problemen bei dieser Behandlungsart gehören eine ungleichmäßige Verteilung in der Blase, ein schneller Transport und eine geringe Adhäsion des Wirkstoffs am Zielgewebe, was zu einer Sedimentation in der Blase führt. All dies hängt mit der ständigen Ankunft von frischem Urin in der Blase zusammen.
Der ideale Wirkstoff sollte in der Lage sein, ausreichend tief in das Tumorgewebe einzudringen, den gesamten Tumor zu behandeln und mit menschlichem Gewebe kompatibel zu sein. Nanobots sind selbstfahrende Nanopartikel, die bei der intravesikalen Chemotherapie von großem Nutzen sein können, da sie sich im Vergleich zu herkömmlichen Arzneimittelformulierungen oder gewöhnlichen Nanopartikeln viel besser in Körperflüssigkeiten wie Urin verteilen und vermischen können.
In der aktuellen Studie liegt der Fokus auf der Fähigkeit von Nanobots, die geringe therapeutische Wirksamkeit der intravesikalen Blasenkrebstherapie zu verbessern. Die Forscher verwendeten radioaktiv markierte Nanobots mit einem Durchmesser von 450 nm, die auf einer mesoporösen Silica-Basis aufgebaut waren.
Diese wurden entwickelt, um sich mithilfe chemischer Energie aus Reaktionen anzutreiben, die auf Substraten in der umgebenden Flüssigkeit basieren. In diesem Fall wird Harnstoff durch das Enzym Urease gespalten, das von den Nanobots getragen wird.
Die Produktion von Ammoniak und CO2 um das Partikel herum während der Reaktion verstärkte die Bewegung dieser Partikel. Dies führt insbesondere zu einem Schwarmverhalten, das mit einer stärkeren Konvektion und Durchmischung sowie einer Hemmung der Sedimentation einhergeht. Dies verleiht ihnen ein enormes Potenzial als Träger für die Radionuklidtherapie (RNT).
Sie wurden im Mausmodell auf ihre therapeutische Wirksamkeit bei Blasenkrebs getestet.
a, Schematische Darstellung des Nanobot-Herstellungsprozesses und der Radiomarkierung. Äh, Urease. b, Links: Nanobot-Charakterisierung durch dynamische Lichtstreuung (n = 3, technische Replikate). Die Daten werden als Mittelwerte dargestellt und die Fehlerbalken stellen das SEM dar. Mitte: Zetapotential (n = 3, technische Replikate). Die Daten werden als Mittelwerte dargestellt und die Fehlerbalken stellen das SEM dar. Rechts: Transmissionselektronenmikroskopiebild. c, Schnappschüsse, die die Bewegungsdynamik des Nanobots in Abwesenheit und Anwesenheit (300 mM) von Harnstoff als Brennstoff darstellen, und entsprechende Pixelintensitätshistogramme für den ROI, markiert durch einen Kreis. Panel a erstellt mit BioRender.com.
Was hat die Studie ergeben?
Beide Ex-vivo Und in vivo Experimente zeigten, dass Nanobots eine höhere Konzentration an der Tumorstelle erreichten, und zwar um das Achtfache, was durch Positronenemissionstomographie (PET) bestätigt wurde. Die Anwesenheit von Harnstoff führte zu einer aktiven Dispersion der Partikel mit einer koordinierten Schwarmbewegung.
Eine wirksame Nanobot-Bewegung erfolgte nur in Gegenwart von Urease und Harnstoff, und ohne enzymatische Aktivität konnte die Tumoraufnahme der markierten Nanobots nicht erfolgen.
Die Bestätigung der Aktivität wurde zunächst mithilfe optimierter optischer Kontrastmethoden auf Basis der polarisationsabhängigen Streulichtblattmikroskopie angestrebt. Dies zeigte, dass die Nanobots in Ex-vivo-Experimenten in die Tumore eingedrungen waren. Im Gegensatz dazu kam es in gesundem Blasengewebe nur zu geringer Adhärenz oder Penetration.
Diese Methode wurde auch für In-vivo-Beobachtungen von Nanobots validiert, da sie eine hohe Kornauflösung im 3D-Format bietet.
Im Gegensatz zu Wasser führte die harnstoffhaltige Umgebung zu einem erfolgreichen Selbstantrieb der Nanobots, sodass sie sich im Tumorgewebe ansammelten. Dies kann teilweise darauf zurückzuführen sein, dass das erkrankte Blasenepithel durch den Abbau epithelialer Tight Junctions für diese Partikel durchlässiger wird. Außerdem können die Nanobots selbst aufgrund des basischen Ammoniaks, der durch die Urease-katalysierte Reaktion entsteht, die extrazelluläre Matrix (ECM) des Tumors angreifen.
Als die Mäuse im Mausmodell mit Nanobots behandelt wurden, die Radiojod für RNT in die Blase injiziert trugen, schrumpften die Tumore selbst bei niedrigen Dosen um etwa 90 %. Radiojod wird in der RNT häufig verwendet, da es sich um einen Betateilchenemitter mit einer Halbwertszeit von 8 Tagen handelt, der bis zu einer Tiefe von 0,8 mm (ca. 0,03 Zoll) in das Gewebe eindringen kann.
Dies deutet darauf hin, dass die aktive Bewegung der Nanobots die Tumoransammlung fördert. Dies begünstigt ihre klinische Umsetzung. Selbst bei höheren Dosen blieben die Tiere innerhalb der Standardgewichtsgrenzen, wobei das Tumorvolumen noch stärker abnahm.
„Das deutet darauf hin 131I-tragende Nanobots können Blasentumoren auf engstem Raum effektiv behandeln und stellen eine alternative Behandlung für Szenarien dar, in denen herkömmliche Therapieansätze wie BCG routinemäßig versagen.”
Was sind die Auswirkungen?
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass mit Urease betriebene Nanobots „sein könnten“effiziente Nanosysteme zur Blasenkrebstherapie.“
