In einem kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel BMJ Onkologiehaben Forscher einen neuartigen, auf Proteom/Flüssigkeitsbiopsie basierenden Diagnosetest entwickelt, um weniger häufig vorkommende Plasmaproteine, also Biomarker für verschiedene Krebsarten in menschlichen Organen, zu erkennen.
Die Forscher verfolgten die Entwicklung von Multikrebstests, die die geringere Empfindlichkeit aktueller Proteintests und Nukleinsäuretests beim Nachweis von Proteinbiomarkern für Krebserkrankungen im Frühstadium überwinden könnten.
Hintergrund
Angesichts der weltweit steigenden Krebsinzidenz ist die Früherkennung von Krebs mit hoher Genauigkeit von entscheidender Bedeutung. Es kann eine zeitnahe Einleitung kurativer Behandlungen ermöglichen.
Fast 60 % der krebsbedingten Todesfälle ereignen sich ohne zuverlässige Tests zur Erkennung von Krebs im Frühstadium. Darüber hinaus sind derzeit verwendete Tests wie Mammographie, Koloskopie usw. invasiv, kostspielig und bei Krebserkrankungen im Frühstadium weniger genau.
Die auf Genomik basierende Flüssigbiopsie kann die Entwicklung eines Bluttests zur gleichzeitigen Früherkennung mehrerer Krebsarten ermöglichen. Allerdings sind diese Tests derzeit teuer (über 500 US-Dollar) und haben bei Krebserkrankungen im Frühstadium eine Sensitivität von weniger als 50 % gezeigt.
Bis heute ist die potenzielle Verwendung von Plasmaproteinen im Proteom als Biomarker für Krebs aufgrund der Komplexität des Proteoms und der geringeren Empfindlichkeit beim Nachweis von Proteinen in geringer Häufigkeit eine Herausforderung geblieben.
Dennoch haben viele dieser blutbasierten Proteinbiomarker gezeigt, dass sie Krebserkrankungen frühzeitig erkennen und überwachen können. Beispiele hierfür sind das Krebsantigen 15-3 (CA 15-3), CA 27,29 für Brustkrebs, das karzinoembryonale Antigen (CEA) und CA 19-9 für Darmkrebs sowie Alpha-Fetoprotein für Leberkrebs.
Studienmethodik
In der vorliegenden Studie entwickelten die Forscher einen neuartigen Plasma-Proteom-basierten Test und zeigten dessen Potenzial zur Erkennung solider Tumoren im Frühstadium.
Sie sammelten Plasmaproben von 440 Krebspatienten und gesunden Personen, wobei bei ersteren einer von 18 verschiedenen soliden Tumoren (mit Ausnahme von Melanomen) diagnostiziert wurde, die fast alle menschlichen Organkrebsarten darstellen.
Sie verwendeten die Proximity Extension Assay (PEA)-Technologie von Olink, um Proteine in diesen Plasmaproben zu messen. Technisch gesehen nutzt dieser Assay einen antikörperbasierten Nachweis, um die Konzentrationen von 3072 Zielproteinen im Plasma zu bestimmen.
Das Team führte zwei statistische Schritte getrennt für männliche und weibliche Stichproben durch, um für jeden Schritt einen wahrscheinlichkeitsbasierten Score zu berechnen. Während der erste Schritt die Suche nach einer begrenzten Anzahl von Proteinen umfasste, die jeden Krebs im Frühstadium identifizieren könnten, klassifizierte der zweite Schritt jede Krebsart, um ein krebsspezifisches Ursprungsgewebe zu finden.
Das Team wählte die Proteine aus, die die höchste Anzahl an Koeffizienten ungleich Null aufwiesen, indem es den L1-Strafwert auf 100 Bootstrap-Proben des Originaldatensatzes anwendete. Es verhinderte die gleichzeitige Auswahl korrelierter Biomarker.
Sie bewerteten die Leistung aller Biomarker-Panels und drückten die Ergebnisse als Fläche unter der Kurve (AUC) der Betriebskennlinie des Empfängers aus. Darüber hinaus verwendeten sie die Leave-One-Out-Methode, um die Leistung des Biomarker-Panels mit ausgewählten Merkmalen zu bewerten.
Ergebnisse
Die meisten Studienteilnehmer waren asymptomatisch und wurden nach routinemäßigen medizinischen Untersuchungen mit Tumoren im Frühstadium diagnostiziert; Darüber hinaus waren sie alle behandlungsnaiv. Von 3.071 Proteinen, die aus ihren Proben analysiert wurden, bestanden 2.785 die Qualitätsmessungen.
Viele Proteinpaare zeigten eine hohe positive Korrelation. Daraus wählten die Forscher die aussagekräftigsten Proteine für die Krebsdiagnose aus. Während diese Plasmaproteine Krebsproben unterscheiden und mit hoher Genauigkeit zwischen verschiedenen Krebsarten unterscheiden konnten, variierte die Protein-Krebs-Assoziation zwischen Männern und Frauen erheblich.
In der männlichen und weiblichen Kohorte wiesen 80 % bzw. 83 % der Proteine mit einem p-Wert unter 0,05 keinen signifikanten Unterschied zwischen Frauen und Männern auf. Bei einem strengeren p-Wert-Schwellenwert von 0,001 stiegen diese Werte für Männer auf 97,8 % bzw. 99,1 % für Frauen.
Beim Versuch, geschlechtsspezifische Proteinsätze zur Erkennung von Krebs zu identifizieren, erwarteten die Forscher eine zunehmende Leistung des Modells durch AUC mit mehr Proteinen zur Erfassung verschiedener Krebspopulationen. Interessanterweise verbesserte sich die AUC in keinem Modell weiter, nachdem sie die Schwelle von 10 Proteinen erreicht hatte.
Jedes Protein im Panel allein hatte eine niedrige bis mittlere Nachweisgenauigkeit; In Kombination mit anderen Proteinen als Panel erreichten sie jedoch eine sehr hohe Genauigkeit bei der Erkennung von Krebserkrankungen im Frühstadium.
Die Gesamtsensitivität dieses Tests betrug 90 % bzw. 85 % bei Männern und Frauen bei einer Spezifität von 99 %.
Abschluss
Die vorliegende Studie zeigte, dass Proteine, die in geringen Konzentrationen im Plasmaproteom vorhanden sind, als Biomarker für die Krebsfrüherkennung am wertvollsten sind und dass die Signaturen von Krebsproteinen geschlechtsspezifisch sind. Dieses Wissen könnte neue Wege für die Forschung in der Proteomik und Krebsbiologie eröffnen.
Dieses Wissen ebnet auch den Weg für einen einzigen, kostengünstigen und genauen Screening-Test für mehrere Krebsarten und erleichtert so die Krebsfrüherkennung in der Allgemeinbevölkerung.
Es besteht jedoch Bedarf an einer stärkeren Validierung des Tests in größeren Kohorten, um seine Zuverlässigkeit und Generalisierbarkeit festzustellen.
Dennoch könnte die Implementierung eines solchen Tests in Gesundheitssystemen die krebsbedingten gesundheitlichen und wirtschaftlichen Belastungen verringern. Wenn der Test in Routineuntersuchungen integriert würde, könnte er in Zukunft die Richtlinien zur Krebsvorsorge umgestalten.
