Ein kürzlich Npj Parkinson-Krankheit Die Studie analysierte seltene Varianten der Parkinson-Krankheit (PD) in einer großen Kohorte.
Studie: Analyse seltener Varianten der Parkinson-Krankheit bei Millionen von Menschen. Bildnachweis: Chinnapong/Shutterstock.com
Hintergrund
PD ist eine neurodegenerative Erkrankung, die dopaminerge Neuronen in der Substantia nigra betrifft. Die Manifestation dieser Krankheit wird mit einer Kombination von Faktoren in Verbindung gebracht, z. B. Alterung, Umwelteinflüssen und Genetik. Mehrere Studien haben häufige und seltene PD-Varianten identifiziert.
Da die Genetik zu den Risiken der Parkinson-Krankheit beiträgt, gibt die Analyse der genetischen Ausstattung eines Individuums Aufschluss über die Wahrscheinlichkeit, an der Krankheit zu erkranken. Eine groß angelegte kohortenbasierte genetische Analyse könnte dabei helfen, die Prävalenz genetischer Faktoren im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit in der Bevölkerung zu verstehen.
Der Prozentsatz der Variantenträger mit der Krankheit oder die Penetranz einer bestimmten genetischen Variante könnte geschätzt werden.
Eine hohe Penetranz weist auf einen starken Zusammenhang zwischen einer Variante und dem Krankheitsstatus hin, wodurch sich die Wahrscheinlichkeitsquote erhöht. Im Gegensatz dazu deutet eine niedrige Penetranz darauf hin, dass andere Faktoren stärker mit den Krankheitsmanifestationen zusammenhängen.
Die PD-Genetik wird mit zwei Ansätzen untersucht, nämlich genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) und monogener PD. Bei der monogenen Parkinson-Krankheit handelt es sich um eine seltene Erkrankung, bei der ein einzelnes Gen mutiert ist.
Nur ein kleiner Prozentsatz der PD-Patienten hat diesen PD-Typ entwickelt. Gene, wie z SNCA und LRRK2zeigte eine autosomal-dominante Vererbung, bei der eine Kopie eines dieser Gene von einem Elternteil die Krankheit ausdrücken kann.
ROSA1 Und DJ-1 sind mit der autosomal-rezessiven Vererbung verbunden, bei der beide Genkopien, eine von jedem Elternteil, für die Krankheitsausprägung erforderlich sind.
GWAS hilft bei der Identifizierung von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), die das Parkinson-Risiko erhöhen. Diese Studien bieten einen breiteren Einblick in die genetische Landschaft der Parkinson-Krankheit in einer Population.
GWAS identifiziert die häufigsten Varianten mit einer Minor Allel Frequency (MAF) von mehr als 5 %. Eine frühere groß angelegte Fallkontroll-GWAS hat neunzig PD-Risikovarianten ermittelt. GBA1 Und LRRK2 Es wurde festgestellt, dass Varianten der häufigste genetische Hochrisikofaktor für die Parkinson-Inzidenz sind.
Da seltene Varianten mit einem leicht unterschiedlichen PD-Phänotyp verbunden sind, ist es zum besseren Verständnis wichtig, weitere Untersuchungen zu diesen Varianten durchzuführen.
Über die Studie
In der aktuellen Studie wurden PD-Mutationen aus der ClinVar-Datenbank ausgewertet, die drei große Fall-Kontroll-Kohorten umfasst, die mit PD in Verbindung stehen, nämlich 23andMe, Inc., UK Biobank und AMP-PD.
In dieser Studie wurden insgesamt 3 Millionen Personen berücksichtigt, darunter 27.590 PD-Fälle, 6.701 Stellvertreter und 3.106.080 Kontrollpersonen. Diese Kohorte bietet eine größere Chance, seltene Varianten der Parkinson-Krankheit zu identifizieren.
Ziel der vorliegenden Studie war es, eine Liste von PD-Varianten mit hohem und niedrigem Vertrauen zu erstellen, die Ärzten dabei helfen soll, Gentests bei Patienten mit Verdacht auf Parkinson zu empfehlen.
Studienergebnisse
669 genetische Varianten wurden für weitere Studien ausgewählt, um ihren Zusammenhang mit der Parkinson-Manifestation zu bewerten. Rund 70 % der annotierten Varianten zeigten weder klinische Bedeutung noch hatten sie unklare Interpretationen in ClinVar.
Allerdings wurden 16,3 % der verbleibenden 198 Varianten als pathogen und/oder wahrscheinlich pathogen eingestuft, und 12,3 % wurden als gutartige oder wahrscheinlich gutartige Varianten eingestuft. Als PD-Risikofaktoren wurden fünf Varianten identifiziert.
Insgesamt wurden 32 Gene für 669 Varianten gefunden. Es wurden fünf risikoreiche und ursächliche Gene identifiziert, nämlich PRKN p.R275W, LRRK2 p.G2019S, p.E365K, p.T408M und GBA1 p.N409S.
Darüber hinaus wurden fünf Varianten gefunden, die stark mit der Parkinson-Inzidenz assoziiert sind GBA1 S.R502C, S.R296Q, LRRK2 S.R1441H, S.L1795F und S.D179H.
Es ist unwahrscheinlich, dass eine große Anzahl von Varianten, von denen früher angenommen wurde, dass sie mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen, hochgradig durchdringende Ursachen für die Parkinson-Krankheit darstellen. Im Gegensatz dazu könnten diese Varianten eine schwache Penetration aufweisen oder einen rezessiven Erbgang aufweisen.
Die aktuelle Studie weist insbesondere auf die bedeutende Rolle von PD-Varianten hin LRRK2 Und GBA1, bei der Steigerung des PD-Risikos.
Im Vergleich zu den Varianten p.R1441H und p.G2019S LRRK2 S.L1795F ist weniger untersucht. Allerdings spielen alle diese Varianten eine erhebliche schädliche Rolle bei Patienten mit Parkinson. LRRK2 p.L1795F befindet sich am C-Terminus der ROC-B-Region, deren Expression zur PD-Entwicklung führen kann.
Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass die funktionelle Wirkung dieser Variante mit ihrer Pathogenität zusammenhängt. Bemerkenswert ist ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen GBA1 p.D179H und PD wurden mit höheren Odd Ratios (ORs) beobachtet.
Die aktuellen Ergebnisse konnten die Ergebnisse einer früheren Studie nicht bestätigen, die darauf hinwies, dass sechs Varianten pathogen oder wahrscheinlich pathogen seien.
Obwohl die vorliegende Studie keine Beweise fand, die die oben genannten Ergebnisse bestätigten, sollten diese Varianten mit Vorsicht behandelt werden und müssen in Zukunft sorgfältig interpretiert werden.
Schlussfolgerungen
Zusammenfassend lieferte die aktuelle Studie eine Liste von fünf Varianten, die stark mit der Parkinson-Krankheit assoziiert sind. Diese Varianten könnten genau verwendet werden, um das PD-Risiko bei einer Person zu bestimmen.
Diese Studie sollte es genetischen Beratern ermöglichen, Komplikationen aufgrund des Vorhandenseins seltener Varianten der Parkinson-Krankheit zu bestimmen.
