Ein neuer Ansatz zur Parkinson-Behandlung konzentriert sich auf die Stoppung der Produktion toxischer Proteine

Wie das griechische mythologische Tier mit einem Schlangenschwanz und zwei wilden Köpfen ist auch ein potenzielles Parkinson-Medikament, das im Labor des Chemikers Matthew Disney, Ph.D., entwickelt wurde, eine Art Chimäre mit zwei Köpfen. Einer sucht nach einem Schlüsselstück der Parkinson-verursachenden RNA, während der andere die Zelle dazu anspornt, es zum Recycling in Stücke zu schneiden.

Die Forschung wird in der Ausgabe vom 9. Januar beschrieben Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaftenoder PNAS.

Parkinson ist eine frustrierende und allzu häufige Krankheit. Langsam verlieren Menschen mit Parkinson Gehirnzellen und andere Neuronen, die zur Herstellung des Neurotransmitters Dopamin benötigt werden. Dieser fortschreitende Verlust führt dazu, dass sie steife, angespannte Muskeln und Zittern entwickeln und Schwierigkeiten beim Schlafen, bei der Stimmung, beim Sprechen, beim Essen und bei der Bewegung verursachen.

Zu den häufig verwendeten Behandlungen gehören Medikamente, die das Dopamin ersetzen. Andere Behandlungen, wie zum Beispiel die Tiefenhirnstimulation, helfen bei Bewegungsproblemen, die sich im Verlauf der Krankheit entwickeln. Diese Art der Behandlung lindert zwar die Symptome, stellt jedoch keine Heilung dar, ist mit Nebenwirkungen verbunden und verändert den Krankheitsverlauf nicht. Schätzungsweise 500.000 Menschen in den Vereinigten Staaten leben mit Parkinson.

Um den Verlauf dieser Krankheit zu ändern, müssen wir ihre Ursache bekämpfen. Für viele Parkinson-Patienten ist diese offensichtliche Ursache die Ansammlung eines toxischen Proteins namens Alpha-Synuclein in und um ihre Neuronen.“

Matthew Disney, Ph.D., Stiftungsprofessor und Vorsitzender der Chemieabteilung am Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology in Jupiter, Florida

Leider habe sich Alpha-Synuclein aufgrund seiner widerspenstigen, unorganisierten Form und dem Fehlen klarer, mit Medikamenten behandelbarer Strukturen als besonders schwierig zu behandelndes Protein erwiesen, fügte Disney hinzu.

„In Situationen wie dieser haben wir herausgefunden, dass das gezielte Angreifen der RNA, die zum Aufbau des toxischen Proteins benötigt wird, eine optimale Strategie sein kann, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder sogar zu stoppen“, fügte er hinzu.

Disneys Labor konzentriert sich auf die Beeinträchtigung oder den Abbau der RNA, die zum Zusammenbau der an Krankheiten beteiligten Proteine ​​erforderlich ist. Dies ist ein relativ neues Konzept. Die meisten Medikamente auf dem Markt wirken, indem sie an Proteine ​​binden und so deren Funktion verändern. Aber nicht alle krankheitsverursachenden Proteine ​​können mit Medikamenten erfolgreich bekämpft werden. Einige sind zu veränderlich, einigen fehlen medikamentöse Strukturen, andere falten sich so, dass ihre aktiven Zentren verborgen bleiben.

Der Ansatz von Disney besteht darin, die Entstehung der problematischen Proteine ​​gar nicht erst zu verhindern. Um dies zu erreichen, muss auf ihre RNA abgezielt werden. Hier ist der Grund: Proteine ​​werden in Zellen durch einen Prozess zusammengebaut, der das Lesen und die Übersetzung eines Gens, den Transport dieser Informationen vom Zellkern zu seinem Zytoplasma über Boten-RNA und den Zusammenbau von proteinbildenden Fabriken, sogenannten Ribosomen, umfasst, die ebenfalls aufgebaut werden von RNA im Zytoplasma. Die Ribosomen fügen die Proteine ​​Aminosäure für Aminosäure zusammen. Disneys potenzielles Parkinson-Medikament, das er Syn-RiboTAC nennt, bindet an einen Abschnitt der Boten-RNA, der einem Ribosom sagt, dass es mit dem Proteinaufbau beginnen soll. Ohne das „Start“-Signal wird das toxische Protein nicht aufgebaut.

Disneys erste Autoren der PNAS-Studie waren Doktoranden in seinem Labor. Yuquan Tong ist derzeit Student der Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences auf dem Campus in Jupiter, Florida, und Peiyuan Zhang, Ph.D., ist frischgebackener Absolvent und jetzt Postdoktorand am Massachusetts Institute of Technology.

„In Parkinson-Mausmodellen sehen wir, dass eine Reduzierung von Alpha-Synuclein um sogar 25 % therapeutisch vorteilhaft ist“, sagte Tong. „In Studien an induzierten Neuronen von Parkinson-Patienten sehen wir, dass die Syn-RiboTAC-Strategie die Alpha-Synuclein-Produktion um etwa 50 % reduziert. Wir haben gesehen, dass die Zugabe von RiboTAC zu einem deutlichen Potenzgewinn führt.“

Disney fügte hinzu, dass die Verbindung im Vergleich zu anderen von ihnen untersuchten Verbindungen auch eine gute Selektivität aufwies, was für die Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen wichtig ist, und dass sie die Hirnbarriere besser durchdrang.

Zu den weiteren Mitarbeitern der Studie gehörte der Arzt und Wissenschaftler M. Maral Mouradian, MD, von der Rutgers University, dessen Patienten Gewebe spendeten, um induzierte Neuronen zu erzeugen.

Es liegt noch viel Arbeit vor uns, da das Team daran arbeitet, das zweiköpfige Medikament zu verfeinern und seine arzneimittelähnlichen Eigenschaften zu verbessern, sagten die Wissenschaftler. Die Vorbereitung einer experimentellen Verbindung für klinische Studien am Menschen kann manchmal Jahre dauern, da Verfeinerungen vorgenommen und Daten gesammelt werden.

„Der medizinische Bedarf an einer wirklich krankheitsmodifizierenden Behandlung ist erheblich und wir wissen, dass Patienten auf bessere Optionen warten“, sagte Disney. „Wir sind zuversichtlich, dass wir auf dem Weg zu besseren Tagen für Menschen mit Parkinson sind.“