Arthrose (OA) gehört zu den am weitesten verbreiteten Gelenkerkrankungen und es gibt derzeit keine wirksame Präventionsstrategie. Sie wird durch den Abbau des Gelenkknorpels verursacht, was zu Schmerzen und Entzündungen im Gelenk und schließlich zu einer lähmenden Einschränkung der Beweglichkeit führt.
Kürzlich wurde eine neue Studie in Natur beschrieben Nav1.7 als wichtiges regulatorisches Molekül in Knorpelzellen und berichteten über die Wirksamkeit der Nav1.7-Blockade bei der Schmerzlinderung und der Verlangsamung des Fortschreitens der Arthrose.
Einführung
Charakteristisch für OA ist eine Knorpeldegeneration mit dem Verlust der extrazellulären Matrix, die es dem Gelenk ermöglicht, sich ohne Schaden zu komprimieren. Die Chondrozyten bei OA zeigen mehrere Veränderungen in ihrem Stoffwechsel. Diese treten als Teil der Chondrozytenreaktion auf äußere mechanische und innere biochemische Reize auf.
Chondrozyten produzieren auch mehrere entzündliche und degenerative Moleküle, die bei Arthrose zum Abbau des Knorpels führen. Trotz dieses Niveaus des Verständnisses der Pathogenese von OA ist wenig darüber bekannt, wie der Krankheitsverlauf aufgehalten oder moduliert werden kann und wie er auf molekularer Ebene funktioniert.
Ionenkanäle in Chondrozyten sind vielfältig und für mehrere Prozesse erforderlich, die zu ihrer physiologischen Rolle beitragen. Daher werden diese Kanäle bei Arthrose in unterschiedlichen Mengen exprimiert. Wenn dagegen mechanosensorische Ionenkanäle aus Knorpelzellen gelöscht werden, sinken die altersbedingten OA-Raten.
Schmerz ist ein wichtiger Marker für Arthrose, vor allem aufgrund der Signale, die von peripheren sensorischen Neuronen erzeugt werden, die in der Gelenksynovia und im subchondralen Knochen reichlich vorhanden sind. Es ist bekannt, dass diese über spannungsgesteuerte Natriumkanäle (VGSCs) in einzigartigen Anordnungen verfügen, dargestellt als Nav1.1–1.9.
VGSCs kommen hauptsächlich auf erregbaren Zellen wie Neuronen, aber auch auf Gliazellen, Makrophagen und bösartigen Zellen vor. Der Schmerz bei OA kann auf das Einwachsen neuer Blutgefäße und sensorischer Nervenwurzeln in das Gelenkgewebe zurückzuführen sein. Einige Untersuchungen haben darauf hingewiesen, dass Chondrozyten oder Knorpelzellen über VGSCs verfügen, es ist jedoch nicht viel über ihre Funktion oder Regulation oder wie sie zu den Symptomen und dem Fortschreiten der Arthrose beitragen, bekannt.
Ihre Expression wird über Gene kodiert SCN1A-SCN11A. Unter diesen findet man Nav1.7–1.9 hauptsächlich in den peripheren sensorischen Neuronen innerhalb der sensorischen Nervenansammlungen in der Nähe des Rückenmarks, den sogenannten Dorsalwurzelganglien (DRG). Sie sind an der Erzeugung und Übertragung von Schmerzimpulsen in peripheren Bahnen beteiligt.
Wenn außerdem die Expression von Nav1.8 auf dem DRG verringert wird, nehmen die mit OA verbundenen Schmerzen ab. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Nav1.7 eine Schlüsselrolle bei der Schmerzsignalisierung spielt, und genetische und pharmakologische Manipulationen bestätigen diese Rolle, was es zu einem potenziellen Ziel für die therapeutische Schmerzlinderung macht.
Die aktuelle Studie konzentrierte sich auf die RNA-Sequenzierungsanalyse, um zu untersuchen, ob Nav1.7, das auf Chondrozyten exprimiert wird, an OA-bedingten Veränderungen beteiligt ist.
Was hat die Studie ergeben?
Die Ergebnisse zeigen, dass Nav1.7 ein VGSC ist, das in den Knorpelzellen und in DRG-Neuronen bei Patienten mit OA exprimiert wird.
Die Forscher fanden heraus, dass funktionelle Nav1.7-Kanäle auf menschlichen Knorpelzellen bei Arthrose mit einer Dichte von 0,1 bis 0,15 Kanälen pro μm2 und 350 bis 525 Kanälen pro Zelle exprimiert wurden. Sie sind für über 60 % des Natriumionenflusses in diesen Zellen bei Arthrose verantwortlich. Die gleichen Kanäle wurden auch auf DRG-Neuronen exprimiert.
In Mausmodellen stellten sie fest, dass, wenn die Expression dieser Kanäle auf der Ebene des DRG durch genetische Deletion unterdrückt wurde, die OA-assoziierten Schmerzen reduziert wurden, das Fortschreiten der OA jedoch unvermindert anhielt.
Umgekehrt wurde festgestellt, dass die Expression von Nav1.7 in OA-Chondrozyten ein Regulator des OA-Fortschreitens ist. Die Hemmung ihrer Expression in diesen Zellen erhöhte die anabolen Wege und verringerte die katabole Aktivität.
Bei Mäusen führte dies zu verbesserten OA-Merkmalen. Im Vergleich zu Mäusen mit intakter Nav1.7-Expression kam es zu einer geringeren Bildung von Knochensporen oder Osteophyten, einem geringeren Knorpelverlust, einer geringeren Verdickung des subchondralen Knochens sowie einer Verringerung von Schmerzen und Synovialentzündungen.
Wenn Natriumkanäle durch pharmakologische Wirkstoffe entweder selektiv oder vollständig blockiert wurden, führte die daraus resultierende Blockade von Nav1.7 zu einer deutlich verringerten Gelenkschädigung und einer erhaltenen Gelenkstruktur. Ebenso zeigten die Tiere weniger Verhaltenssymptome von Schmerzen im Zusammenhang mit Arthrose.
Wichtig ist, dass Carbamazepin, ein Medikament, das häufig klinisch eingesetzt wird und von der FDA zugelassen ist, bei der Nav1.7-Blockade wirksam ist.
Im Allgemeinen verhindert die Nav1.7-Blockade die Zerstörung von Knorpelzellen in einer entzündlichen Umgebung, ermöglicht jedoch den Ablauf normaler anaboler Wege. Dieser Befund wurde sowohl in Tiermodellen als auch an primären menschlichen Chondrozyten von OA-Patienten festgestellt.
Eine eingehendere Untersuchung zeigte, dass die Nav1.7-Blockade die Kalziumionen-Signalwege innerhalb der Chondrozyten moduliert. Dies wiederum führt zu einer veränderten Sekretion von Proteinen und anderen biologisch aktiven Molekülen wie HSP (Hitzeschockprotein) 70 und Midkine durch die Chondrozyten. Das Ergebnis ist eine verbesserte Knorpelqualität und eine geringere Zerstörung, wodurch das Fortschreiten der Arthrose verlangsamt und Schmerzen gelindert werden.
Was sind die Auswirkungen?
„Die Identifizierung von Nav1.7 als neuartiger Chondrozyten-exprimierter, OA-assoziierter Kanal deckt ein doppeltes Ziel für die Entwicklung einer krankheitsmodifizierenden und nicht-opioiden Schmerzlinderungsbehandlung für OA auf.“
Diese Ergebnisse ergänzen frühere Studien, die darauf hindeuten, dass VGSCs eine entscheidende Rolle in nicht erregbaren Zellen spielen, wo sie an einer Reihe von Funktionen beteiligt sind, die mit der intrinsischen Funktion und Aktivität der Zelle verbunden sind. Dazu gehören Phagozytose, Zellmotilität und die Freisetzung von Zytokinen.
Frühere Untersuchungen haben einen Natriumstrom in Chondrozyten nachgewiesen, der nun nachweislich zu einem großen Teil durch Nav1.7 verursacht wird. Diese Kanäle regulieren den Chondrozytenstoffwechsel über das Profil sezernierter Moleküle.
Während Nav1.7 auf Chondrozyten eine Schlüsselrolle in der Biologie der Chondrozyten spielt und zur Zerstörung von Knorpel und Schmerzen bei Arthrose führt, sind diese Kanäle auf den DRG-Neuronen an Schmerzempfindungen bei Arthrose beteiligt.
Die Nav1.7-Blockade könnte Chondrozyten dabei helfen, ihre anabole und katabole Aktivität in Abstimmung mit der lokalen Umgebung zu regulieren, unabhängig davon, ob sie diese VGSCs exprimieren oder nicht. Dies weist sowohl auf ihre parakrine als auch auf ihre autokrine Rolle hin. Die Wirksamkeit von Carbamazepin bei der Verhinderung der Knorpelzerstörung in OA-Tiermodellen legt nahe, dass es bis zur weiteren Validierung für die OA-Behandlung beim Menschen eingesetzt werden könnte.
