Eine neue Forschungsarbeit wurde veröffentlicht in Oncotargets Band 14 vom 20. Dezember 2023 mit dem Titel „Die pharmakodynamische und mechanistische Grundlage für die antineoplastischen Wirkungen von GFH009, einem wirksamen und hochselektiven CDK9-Inhibitor zur Behandlung hämatologischer Malignome.“
Um den Kontrollen des Zellzyklus zu entgehen, sind bösartige Zellen auf die schnelle Expression ausgewählter Proteine angewiesen, um proapoptotische Signale abzuschwächen, die aus Schäden resultieren, die sowohl durch Krebsbehandlungen als auch durch unkontrollierte Überproliferation verursacht werden. Die von Cyclin-abhängiger Kinase 9 (CDK9) abhängige Signalübertragung induziert die Transkription nachgeschalteter Onkogene und fördert das Tumorwachstum, insbesondere bei hyperproliferativen „onkogenabhängigen“ Krebsarten wie humanen hämatologischen Malignomen (HHMs). In dieser neuen Studie haben Forscher Fusheng Zhou, Lili Tang, Siyuan Le, Mei Ge, Dragan Cicic, Fubo Xie, Jinmin Ren, Jiong Lan, Und Qiang Lu von GenFleet Therapeutics Inc. und der Sellas Life Sciences Group zielten darauf ab, das aktuelle Wissen über den Wirkmechanismus (MOA) von GFH009 zusammenzufassen und seine robuste Antikrebsaktivität zu erklären.
„Das Verständnis des MOA von GFH009 ermöglicht einen optimaleren klinischen Entwicklungspfad, da das Potenzial für bedeutende Vorteile bei Patienten mit hämatologischen Malignomen besteht.“
GFH009, ein wirksamer, hochselektiver CDK9-Inhibitor kleiner Moleküle, zeigte antiproliferative Aktivität in verschiedenen HHM-abgeleiteten Zelllinien und induzierte Apoptose bei IC50-Werten unter 0,2 μM in 7/10 getesteten Linien. GFH009 hemmte das Tumorwachstum bei allen Dosen im Vergleich zu den Kontrollen und induzierte dosisabhängig Apoptose.
Zweiwöchentliche Injektionen von 10 mg/kg GFH009-Maleat verlängerten das Überleben von MV-4-11-Xenotransplantat-tragenden Nagetieren signifikant, während ihr Körpergewicht stabil blieb. Nach der Arzneimittelexposition kam es zu einer deutlichen Verringerung der MCL-1- und c-MYC-Proteinexpression in vitro Und in vivo. Durch die schnelle „Ein-Aus“-Hemmung von CDK9 übt GFH009 eine proapoptotische Wirkung auf präklinische HHM-Modelle aus, die durch den dynamischen Entzug entscheidender Zellüberlebenssignale ausgelöst wird.
„Unsere Ergebnisse belegen mechanistisch, dass CDK9 eine angreifbare Schwachstelle in verschiedenen HHMs ist, und zusammen mit der zuvor gezeigten überlegenen Kinomselektivität von GFH009 im Vergleich zu anderen CDK9-Inhibitoren unterstützen sie nachdrücklich die Gründe für derzeit laufende klinische Studien mit diesem Wirkstoff bei akuter myeloischer Leukämie und anderen HHMs.“ .“
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Zhou, F., et al. (2023). Die pharmakodynamische und mechanistische Grundlage für die antineoplastischen Wirkungen von GFH009, einem wirksamen und hochselektiven CDK9-Inhibitor zur Behandlung hämatologischer Malignome. Oncotarget. doi.org/10.18632/oncotarget.28543.
