Neues Arzneimittel-Screening-System hilft dabei, vielversprechende Angriffspunkte für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu entdecken

Laut einer neuen Studie von Forschern von Weill Cornell Medicine hat ein Medikamenten-Screening-System, das Krebserkrankungen anhand von im Labor gezüchteten Geweben, sogenannten Organoiden, modelliert, dazu beigetragen, ein vielversprechendes Ziel für zukünftige Behandlungen von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu entdecken.

In der Studie, veröffentlicht am 26. Dezember in Zellstammzelle, testeten die Wissenschaftler mehr als 6.000 Verbindungen an ihren Bauchspeicheldrüsentumor-Organoiden, die eine häufige, Bauchspeicheldrüsenkrebs auslösende Mutation enthalten. Sie identifizierten eine Verbindung – ein bestehendes Herzmedikament namens Perhexilinmaleat –, das das Wachstum der Organoide stark unterdrückt.

Die Forscher fanden heraus, dass die krebsauslösende Mutation in den Organoiden eine ungewöhnlich hohe Cholesterinproduktion erzwingt, die das Medikament weitgehend umkehrt.

Unsere Ergebnisse identifizieren eine hyperaktive Cholesterinsynthese als eine Schwachstelle, die bei den meisten Bauchspeicheldrüsenkrebsarten angegriffen werden kann.“

Dr. Todd Evans, Co-Senior-Autor der Studie, stellvertretender Vorsitzender für Forschung in der Chirurgie, Peter I. Pressman MD-Professor für Chirurgie und Mitglied des Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration bei Weill Cornell Medicine

„Diese Studie unterstreicht auch den Wert der Verwendung genetisch klar definierter Organoide zur Modellierung von Krebs und zur Entdeckung neuer Behandlungsstrategien“, sagte Co-Hauptautor Dr. Shuibing Chen, Direktor des Center for Genomic Health, der Kilts Family Professor Surgery und Mitglied vom Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration bei Weill Cornell Medicine.

Der andere Co-Senior-Autor war Dr. Fong Cheng Pan, während der Studie wissenschaftlicher Assistenzprofessor in der Abteilung für Chirurgie bei Weill Cornell Medicine.

Die Co-Erstautoren der Studie waren der Postdoktorand Dr. Xiaohua Duan, der Dozent Dr. Tuo Zhang und ein Gastwissenschaftler, Dr. Lingling Feng, alle während der Studie bei Weill Cornell Medicine.

Ein auf Tumororganoiden basierendes Screeningsystem

Organoide sind zu beliebten Werkzeugen für die Untersuchung von Gewebe in Gesundheit und Krankheit geworden. Sie können aus menschlichem oder tierischem Gewebe hergestellt werden, sie können einen Großteil der komplexen Architektur eines Organs nachbilden und sie können für eine präzise Modellierung gentechnisch verändert werden. Organoide können mit ihren krebsauslösenden Genmutationen auch bestimmte Tumortypen modellieren. Wenn diese Tumororganoide aus menschlichem Gewebe gewonnen werden, haben sie tatsächlich das Potenzial, menschliche Krebserkrankungen besser zu modellieren als jedes Tiermodell.

In der Studie richteten die Forscher ein auf Organoiden basierendes automatisiertes Arzneimittel-Screening-System für die häufigste Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs, das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), ein, eine der unbehandelbarsten und tödlichsten Krebsarten. Die aus normalem Maus-Pankreasgewebe hergestellten Organoide wurden so konstruiert, dass sie verschiedene Mutationssätze enthalten, von denen bekannt ist, dass sie menschliche Pankreastumoren auslösen. Alle enthaltenen Organoide KrasG12D, die Mausversion eines krebsauslösenden mutierten Gens, das in den meisten Fällen von PDAC vorkommt.

Die Forscher testeten eine Bibliothek von mehr als 6.000 Verbindungen, darunter von der FDA zugelassene Medikamente, an den Organoiden und identifizierten mehrere, die ihr Wachstum erheblich stören könnten. Das beste davon war Perhexilinmaleat, ein älteres Medikament zur Behandlung der Herzerkrankung Angina pectoris. Eine bescheidene Dosis des Medikaments blockierte das Wachstum in allen KrasG12D-haltige Organoide zerstören einige von ihnen innerhalb weniger Tage, während sie keine schädlichen Auswirkungen auf gesunde Organoide haben, denen die Mutation fehlt. Das Medikament hatte ähnliche Wirkungen gegen PDAC-abgeleitete Tumororganoide von Mäusen und Menschen, die in Mäuse transplantiert wurden, sowie gegen menschliche Tumororganoide, die andere Arten von PDAC tragen Kras Mutation.

Durch den Vergleich der Genaktivitätsmuster in behandelten und unbehandelten Organoiden fanden die Forscher diese krebsassoziierte Mutante Kras steigert die Cholesterinproduktion in organoiden Zellen erheblich und Perhexilinmaleat wirkt diesem Effekt entgegen, indem es einen wichtigen Regulierungsfaktor für den Cholesterinstoffwechselweg namens SREBP2 hemmt.

Cholesterin als neues Krebsziel

Die Entdeckung der Rolle von Cholesterin war nicht ganz überraschend, da Cholesterin ein wesentlicher Baustein für die Bildung neuer Zellen und ein Förderer des Zellüberlebens ist; Es ist bereits bekannt, dass es bei einigen anderen Tumoren, einschließlich Lungentumoren, ein wichtiger Träger des bösartigen Wachstums ist. Nun deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine gezielte Behandlung eine wirksame neue Behandlungsstrategie gegen PDAC sein könnte.

Die Wirksamkeit von Perhexilinmaleat in menschlichen Organoiden beherbergt mehrere unterschiedliche Kras Mutationen deuten auch darauf hin, dass die turbogeladene Cholesterinsynthese ein allgemeines Behandlungsziel sein kann KRAS-mutierte Krebsarten.

„Wir hoffen, dass unsere Cholesterin-Targeting-Strategie unabhängig von bestimmten Faktoren ist KRAS Mutationen und wird es den behandelten Tumoren erschweren, eine Resistenz zu entwickeln“, sagte Dr. Evans, der auch Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center ist.

Es ist unwahrscheinlich, dass Perhexilinmaleat unverändert zur Behandlung von PDAC verwendet wird. Obwohl es in Australien und einigen anderen Ländern immer noch als Medikament gegen Angina pectoris verschrieben wird, kann es schwerwiegende Nebenwirkungen haben, einschließlich Leberschäden und Schäden an peripheren Nerven. Aus diesem Grund wurde es in den 1980er Jahren von mehreren europäischen Märkten zurückgezogen und in den USA nie zugelassen.

„Wir wollen einen besseren Wirkstoff zur Krebsbehandlung“, sagte Dr. Chen. Die Einfachheit der chemischen Struktur des Medikaments lege nahe, dass es wahrscheinlich modifiziert werden könne, um seine Wirksamkeit, Sicherheit, Halbwertszeit im Blutkreislauf und andere Eigenschaften zu verbessern, sagte sie.

Das Team plant nun, Perhexilinmaleat als Ausgangspunkt für die Entwicklung eines verfeinerten PDAC-Medikamentenkandidaten und als Laborinstrument zur Untersuchung der Cholesterinsynthese bei PDAC und anderen Krebsarten zu verwenden.