Bacillus anthracis Letales Toxin (LT) ist eine Determinante für tödlichen Milzbrand. Seine Funktion in myeloischen Zellen ist für die Verbreitung von Bakterien erforderlich, und LT selbst kann direkt eine Funktionsstörung des Herz-Kreislauf-Systems auslösen. Das Zusammenspiel zwischen LT und den Wirtsreaktionen ist wichtig für die Pathogenese, unser Wissen über dieses Zusammenspiel bleibt jedoch begrenzt. Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) ist ein pleiotropes proinflammatorisches Zytokin, das durch bakterielle Infektionen induziert wird. Es treibt die Produktion/das Überleben von Zytokinen oder den Zelltod voran und ist daher an vielen Prozessen beteiligt, einschließlich der Embryonalentwicklung und Sepsis. Es wurde berichtet, dass LT die TNF-induzierte Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms (NACHT-, LRR- und PYD-Domänen enthaltendes Protein 3) und die Caspase-8-abhängige Apoptose in Makrophagen sensibilisiert. Darüber hinaus trägt die TNF-aktivierte Apoptose zur tödlichen Wirkung von Anthrax-Toxinen bei.
Kürzlich wurde versucht, die Wirkung der TNF + LT-Behandlung weiter zu untersuchen in vivoForscher aus Yingying Zhangs Gruppe nutzten zur Nachahmung die gleichzeitige Behandlung von TNF + LT bei Mäusen in vivo Bedingungen für die Funktion von LT in entzündeten Wirten. Durch die Verwendung von Knochenmarktransplantationen und gentechnisch veränderten Mäusen stellten sie unerwartet fest, dass der Tod von Darmepithelzellen (IECs) und nicht der von hämatopoetischen Zellen zu LT + TNF-induzierter Letalität führte, d. h., Darmepithelzellen (IECs) waren Ziele von Der LT-induzierte Tod in Gegenwart von TNF und die daraus resultierende Darmschädigung spielten eine entscheidende Rolle bei der Letalität von Mäusen.
Sowohl Nekroptose- als auch Apoptosewege waren an den durch TNF + LT ausgelösten IEC-Todesfällen und dem Tod von Mäusen beteiligt. Die Hemmung der Signalübertragung der p38α-Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) durch LT in IECs förderte die TNF-induzierte Apoptose und Nekroptose von IECs, was zu Darmschäden und zum Tod der Maus führte. Konsistent verstärkte die Hemmung von p38α durch LT den TNF-vermittelten Zelltod in HT-29-Zellen des menschlichen Dickdarmepithels, was die Rolle der p38α-Inaktivierung bei der Pathologie von Anthrax unterstützt. Daher könnte die Verhinderung von TNF-induzierter Apoptose und Nekroptose in Kombination mit der Kontrolle der Bakterienvermehrung eine wirksame Vorbeugung gegen durch Milzbrand verursachte Todesfälle sein.
Eine Schlussfolgerung aus den Daten ist, dass eine Beeinträchtigung von p38α und möglicherweise auch anderer MAPK-Signalwege in IECs auf natürliche Weise Tiere anfällig für entzündungsbedingte Gewebeschäden und den Tod von Tieren machen würde. Da Darmschäden eine der häufigsten Todesursachen bei Milzbrandpatienten sind, wäre der durch LT + TNF verursachte IEC-Schaden höchstwahrscheinlich ein Mechanismus, der dieser klinischen Manifestation zugrunde liegt und ein Ziel für Interventionen sein könnte.
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Gao, X., et al. (2023). Anthrax-tödliches Toxin und Tumornekrosefaktor-α wirken auf Darmepithelien zusammen und lösen den Tod von Mäusen aus. Protein & Zelle. doi.org/10.1093/procel/pwad050.
